原发灶不明颈部淋巴结转移鳞癌医治

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摘要

头颈部原发灶不明鳞状细胞癌非常少见。作为排除性诊断，这类疾病也应当被斟酌其中。虽然对藏匿性肿瘤诊断技术不断发展和改进，包括横断面解剖成像、功能成像和经口外科技术，但是定义原发灶不明鳞状细胞癌依然是临床中的重要问题。此种疾病的相对罕见阻碍其进行前瞻性研究。因此，研究人员必须依赖回顾性研究来理解该类疾病以及其适合的医治方法。现在对原发灶不明鳞状细胞癌的理解不同于几十年前最初的描写。最初以扁桃体或舌根为原发灶不明鳞状细胞癌的最常见小原发部位，且愈来愈多的与人类乳头状病毒相干。现在，根据转移淋巴结分期不同肯定的医治包括单纯颈打扫、颈打扫后辅助放疗或放化疗，或根治性放化疗，复发率相当低。对潜伏黏膜原发部位和/或对侧颈部是不是应当预防性医治是存有争议的。疗效数据似乎是类似的；因此，评估两种医治模式的毒副作用是十分必要的。

引言

头颈部原发灶不明鳞状细胞癌是指在经过适当检查后2排除任何上呼吸、消化道原发肿瘤1的颈部淋巴结转移癌。据报道，原发灶不明鳞状细胞癌占所有头颈部肿瘤的1%~4%3。最新研究表明愈来愈多的原发灶不明鳞状细胞癌与人类乳头状瘤病毒相干4。原发性口咽癌也有类似的增长速率5。

原发灶不明鳞状细胞癌是排除性诊断，并且其检查方法在不断变化。从该病被描写至今的70年里，肯定一个小原发灶的方法已有了进步。愈来愈精确的成像技术和活检技术使得诊断为原发不明鳞状细胞癌的患者数量遭到限制。当评估关于原发灶不明鳞状细胞癌文献时，临床医生应当意想到，根据所在单位或诊断医师的差异，同一疾病既可能划分为原发灶不明鳞状细胞癌也可能定义为小原发肿瘤。

患者主诉和组织确认

原发灶不明鳞状细胞癌最常见症状是无痛性颈部肿块，在诊断时大部分颈部分期为N2a或N2b3,4,（表1）。接近40%患者救治时是单发肿大淋巴结，且通常位于2区的6，提示藏匿的原发肿瘤可能位于口咽部21。3区淋巴结肿大（2区未累及），提示原发肿瘤为声门上或下咽部，由于这些位置的肿瘤更多引流至中颈部7。转移性淋巴结局限在下颈部（即4区和/或锁骨上窝），原发肿瘤部位很少在锁骨以上器官22。

淋巴结细针穿刺活检是首选的初步诊断方法。当临床资料提示为原发灶不明鳞状细胞癌，淋巴结细针穿刺活检结果不能诊断时应当重复活检，也可以通过超声引导下进行。由于存在肿瘤外溢和作为肿瘤播散天然屏障的筋膜层破坏的可能性，不鼓励进行开放性活检来诊断23。开放性活检可能限制或限定未来的医治，增进瘢痕组织的构成，如果需要准确的病理分期则需要二次手术活检，由于活检伤口必须第二次手术切开和/或覆盖在一个高剂量的辐射野内，增加并发症的可能性。必要时，开放性活检应由能够完成根治性手术医治的外科医生进行，也就是说，作为全部医治进程的一部分，完成颈打扫。

最常见的颈部无痛性肿块的良性疾病为鳃裂囊肿24，一种可能在成年出现的先天性异常疾病。HPV相干淋巴结的囊性结构特点可能掩盖癌和鳃裂囊肿之间的影象学表现的区分25。最重要的决定因素是年龄，鳃裂囊肿通常出现在童年后期或成年初期26。表现在成人中是罕见的27。相反，诊断HPV相干口咽癌的中位年龄在55~60岁28。NCCN指南推荐40岁以上成年人的无痛性颈部肿块应斟酌为恶性，直至证明为其他疾病2。

颈部肿块中最常见的来自上消化道之外的恶性疾病是甲状腺乳头状癌和皮肤鳞状细胞癌来源的淋巴结转移癌。如果细针穿刺活检提示甲状腺癌，应对可疑甲状腺结节进行超声检查和活检。皮肤鳞状细胞癌淋巴结转移可以是p16阳性16；但是，肿大淋巴结的位置和患者人口统计学特点可以帮助诊断某个特定病例是不是为原发灶不明鳞状细胞癌。例如，皮肤癌转移很少出现在2区,而且皮肤癌转移更常见于老年人和免疫功能不全的患者。淋巴结组织可以用于检测人乳头状瘤病毒DNA，它一般不出现在p16阳性的皮肤癌转移灶。

诊断

运用何种方式诊断原发灶不明鳞状细胞癌很重要，由于它一种排除性诊断。提高诊断训练的强度和频率将有助于更多小原发癌的诊断，也下降原发灶不明鳞状细胞癌的发生率。

影象学

颈部横断面成像例如增强CT和/或MRI明显改变了小原发癌的诊断检测，并且显示原发灶不明鳞状细胞癌的散布。在广泛使用CT及纤维内镜之前，外科内镜检查已常应用于起初被诊断为原发不明鳞状细胞癌的藏匿部份小原发癌灶的检查，诸如鼻咽和下咽部23。CT影象学和内镜检查的初期研究显示，CT检查怀疑的原发肿瘤通常被肯定为不是恶性肿瘤，强调需要在麻醉下对小肿瘤进行进一步活检确认的必要性。但是，CT可以发现大约25%在头颈部检查没有发现的小原发肿瘤30。最新的对所有可疑患者进行包括解剖成像技术及纤维内镜检查的一系列研究显示出横断面成像技术的重要性。在体格检查没有明确原发肿瘤部位的患者中，解剖成像提示肿瘤的患者的黏膜原发肿瘤发现率是解剖成像没有提示肿瘤的2倍，分别为62%比较29%21。

虽然已知头颈部可以生理性摄取[18F]氟-脱氧葡萄糖，最初的回顾性报告显示PET和/或CT可以检出在颈部解剖学影象检查乃至麻醉下检查诊断为原发不明鳞状细胞癌的患者中大约25%的小原发癌灶32。后来的前瞻性分析表明，PET/CT检查可以检测出在颈部解剖学影象检查乃至全身麻醉下检查诊断为原发不明鳞状细胞癌的患者中超过29%的黏膜癌33。另外，如果锁骨以下器官出现FDG摄取，PET/CT可以显示原发不明鳞状细胞癌的远处转移灶或上呼吸消化道之外的原发癌灶。虽然一些研究显示了PET和/或CT在发现和辨认小黏膜肿瘤上的的价值，相对较高的假阳性率（16%~20%）强调了进一步活检的必要性。由于PET/CT阳性结果必须得到证实，影象学成像应当在患者行麻醉检查前完成。

麻醉下检查：直接喉镜检查和活检

如果病史、完全的头颈部检查所见、纤维喉镜检查和/或影象学检查给多学科团队提示了潜伏的原发肿瘤部位，那末麻醉下全面的黏膜活检其实不必要。医治前存在潜伏黏膜原发肿瘤，应首先对可疑部位进行活检，并且进行术中冰冻检查。如果癌灶被确认，并且检查未再发现上呼吸消化道其他肿瘤，那末扁桃体切除和进一步活检则是不必要的。

如果医治前没有发现潜伏活检目标，那末直接活检也是被推荐的。在精细医治前检查之前的许多研究表明，高达40%的体格检查后被诊断为原发不明鳞状细胞癌的患者在麻醉下检查发现原发癌灶。由于活检黏膜部位的选择是基于现代影象学和生物标志物的评价，在当下很难评估直接活检的作用。但是，对2区和3区淋巴结，通常被推荐对鼻咽部、两侧舌根和梨状窝进行活检。许多扁桃体肿瘤起源于隐窝34并且不容易被发现。因此，如果存在足够扁桃体组织那末推荐扁桃体切除术。双边扁桃体切除术已被提倡35。

在本文中，很多鼻咽和口咽癌是由病毒引发的。鼻咽癌有明显的地理分布。虽然血浆EB病毒DNA用于诊断高危鼻咽癌患者，但是血浆EB病毒水平在北美最初诊断为原发灶不明鳞状细胞癌的患者中很少升高。EB病毒在FNA标本中可以检测得到，在EB病毒相干鼻咽癌流行地区，推荐进行直接活检。由于HPV相干口咽癌的发病率增加，美国口咽癌的发病率在迅速增加37。HPV也可以38在FNA标本中检测到。鉴于该类疾病的发病率，推荐对所有原发不明鳞状细胞癌进行HPV检查。

扁桃体切除术和舌根部切除术

扁桃体和舌根部是现在原发灶不明鳞状细胞转移癌最常见的小原发肿瘤部位21。淋巴结p16和/或HPV-DNA阳性提示原发肿瘤部位在扁桃体或舌根部。虽然在成年人中存在与扁桃体切除相干的不适，对最初诊断为原发灶不明鳞状细胞转移癌患者常规行同侧扁桃体切除术，而不是行深部扁桃体活检39。有时也进行对侧扁桃体切除术，与不同单位的选择有关。对侧扁桃体癌的藏匿性转移和双侧扁桃体癌可能性是对侧扁桃体切除术的理由。但是，原发T1扁桃体癌进行单侧医治是通常的做法，却没有对侧颈部或扁桃体进展41,42。因此，未行对侧扁桃体切除术后极低的黏膜发病率表明该手术其实不必要。

在经口外科技术构成之前43,44，没有类似扁桃体切除术的方法可以评估舌根部情况。在过去10年中，许多机构报导了在麻醉下检查45失败后或作为初始外科医治手段运用经口外科技术对原发灶不明鳞状细胞癌进行评估46。在经口外科技术之前，在一些研究中，调查者并不能根据影象学检查和/或体格检查来肯定原发不明鳞状细胞癌的比例，而其他的调查者也不寻求扁桃体切除术。但是，结果是使人印象深入的（表2）。黏膜检出率从63%到%不等，一般是腭扁桃体切除术发现比例（24%到39%）的2到3倍以上。腭扁桃体切除术的长时间并发症预计比较低。在冰冻活检没有明确肿瘤的情况下，头颈外科医生愈来愈多在首诊麻醉下检查时采取经口外科技术46,47。但是，患者接受单纯手术医治后黏膜病灶出现概率很低，舌根肿瘤的临床重要性值得怀疑。辨认小原发肿瘤的好处是放射医治野的缩小，乃至罕见的情况下消除。虽然外科医师团队表达了对这种方法的热忱,这类体积减少是不是有效地减少毒性却是未知的。因此，通过额外的努力寻觅藏匿原发肿瘤是不是值得也是未知的。进一步斟酌弱化该技术的重要性将取决于正在进行的前瞻性经验评估。

人类乳头状病毒

扁桃体和舌根是最初认为是原发灶不明鳞状细胞癌和HPV相干肿瘤最为常见的小原发灶肿瘤部位50。众多研究者在试图肯定HPV相干原发灶不明鳞状细胞癌的发生率（表3）。虽然HPV检出率最高的两组患者包括了经扁桃体切除后47,48发现扁桃体小原发癌灶的病例，许多原发灶不明鳞状细胞癌明确与HPV相干。HPV相干原发灶不明鳞状细胞癌发生率仿佛在升高4。

初始医治

大多数原发灶不明鳞状细胞转移癌的医治原则是多学科综合医治。例如，口咽癌的多学科综合医治最常见的是外科切除后辅助放疗或放化疗，或根治性放化疗，必要时行颈淋巴结打扫术。与头颈部原发灶明确黏膜癌53类似，原发灶不明鳞状细胞癌的患者采取不同方法的医治效果类似，因此由不同的单位自行决定医治方法。有效性评估的数据仿佛类似。因此，评估2种医治方案的毒副作用是必要的。

外科手术

对原发灶不明鳞状细胞癌初始手术医治是颈淋巴打扫术。疾病的分期决定了打扫范围。通过单纯外科手术医治原发灶不明鳞状细胞癌需要准确评估以肯定患者黏膜癌灶出现的可能性及局部复发率均处于低风险。关于单纯外科手术医治效果的数据希少，由于适合的患者例数有限。

一项关于单纯颈打扫医治效果的最大宗病例报导了年至年之间例患者的结局6。在同一时间段内，52例患者接受了根治性放疗，28例患者接受了手术和术后放射医治。一般来说，接受单纯颈打扫医治的患者，颈部病变负荷较小。几近所有的患者都在全麻下进行活检检查。医治早于横断面成像技术和HPV相干癌症的增多。单纯手术医治的患者，黏膜病灶进展率为18%。NX-1期、N期患者同侧颈部复发率分别为13%和32%。其他一些病例数据证实，对某些特定的病人乃至是未接受放疗的病人，黏膜病灶进展和对侧颈部复发是比较少见的（表4）。即便在医治前没有进行影象学检查、经口入路的诊断技术和放疗医治，原发灶不明鳞状细胞癌复发最常见的部位在同侧颈部。值得注意的一个例外是丹麦的经验，显示出较高的黏膜病灶进展和颈部复发率。由于在研究期间丹麦卫生系统规定头颈部癌症的医治主要为放疗，这可能反应了一个不确定的选择性偏倚。

详细分析的结果显示，对没有淋巴结包膜外侵犯的N1期患者挽救性手术后锁骨上区终究控制率超过90%，因此目前这一类病变的标准医治是单纯行手术医治。在临床实践中，对不伴随淋巴结包膜外侵犯的N1期原发灶不明鳞状细胞癌患者很少见，转诊中心中每2年的大量病例中唯一不到1例患者4,8,9,10,13。鉴于从不吸烟患者HPV相干的N2a期原发不明鳞状细胞癌接受单纯放疗的预后良好28，和将3cm作为N1和N2a期的界限多少有些随便56，对T0N2a期原发灶不明鳞状细胞癌患者进行单纯手术医治也是可行的。正如这篇评论和相干文章讨论的，针对预后良好肿瘤的去激进化医治将是未来研究的一个重点。

放疗联合或不联合颈部淋巴结清除术

大多数原发灶不明鳞状细胞癌患者都会接受放射医治。大多数患者也会接受颈部淋巴结清除术。回顾性报导很少说明作为多学科联合医治的一部分，应当在放疗前还是放疗后进行颈部淋巴结清除术。颈淋巴结打扫术的时机对无病生存无影响。

原发灶不明鳞状细胞癌的医治一直是3野照耀技术57。所有的黏膜部位和两侧颈部均进行医治。这1技术被喉保护技术替换，并且并没有致使喉/下咽部黏膜复发率增加58。今天，保护唾液腺的调强放射医治已成为原发灶不明鳞状细胞癌标准放疗医治技术8。这给放射肿瘤学家在肯定哪些组织接收辐射中提供了相当大的灵活性。

单侧与双侧颈部照耀

在大部分包括原发灶不明鳞状细胞癌放疗医治（根治性或辅助性）的回顾性研究中，少数患者接受单侧颈部照耀。由于单侧颈部照耀医治患者比例几近总是小于双侧颈部照耀医治患者的比例（表5），单侧颈部照耀仿佛背离常规。尽管如此，黏膜病灶进展和对侧颈部复发是罕见的3,14,15,18,19,59,60。

EORCT是一项关于原发灶不明鳞状细胞癌的单中心前瞻性随机研究。在这项III期研究中，研究者比较接受双侧全颈部和黏膜放射剂量的到达50Gy后同侧颈部加量10Gy与单独同侧颈部60Gy剂量。本实验计划入组例患者；但是，由于入组患者较少2年后本实验终止，并且没有任何结果报导。

常规双侧颈部放射产生可喜的肿瘤学结果（表6）。黏膜病灶复发率低于10%。对侧颈部转移率相当低。当下，复发最常见的来源是远处转移。

黏膜靶病灶

口咽部是一个藏匿性原发肿瘤是最常见的部位。因此，如果对黏膜部位进行放射医治的话，口咽部会统一接受放疗3,8,9,,20,61。考虑到双侧扁桃体癌的可能和近些年经口腔技术发现的对侧舌根病变，目前的标准是医治双侧黏膜表面。虽然HPV大多数直接与口咽癌相干62，其他一些可能转移到锁骨以上淋巴结的原发肿瘤也可能出现p16蛋白染色阳性29,63。

虽然既往对原发灶不明鳞状细胞癌的报导中，鼻咽黏膜医治的比率超过90%，在某些病人的放射医治中避开鼻咽部黏膜也愈来愈常见。初期实验表明采取该技术医治p16阳性/EBV阴性非亚裔颈部转移淋巴结并没有增加黏膜复发率61。但是，采取调强技术对同侧茎突后间隙和咽后淋巴结（最近被称为VII区64）进行医治，一般也会使鼻咽部收到相当的照耀剂量，不管鼻咽部是不是包括在临床靶体积中。因此，避免鼻咽的技术对其影响很小。

前面的段落是针对局限于2区或主要病变在2区而小灶病变在3区的原发灶不明鳞状细胞癌。这是迄今为止原发灶不明鳞状细胞癌最常见的表现，估计占70%到80%。不伴随II区淋巴结受累的原发灶不明鳞状细胞癌的原发灶可能是声门上喉癌和下咽黏癌，因此，喉保存照耀技术是不合适的。

黏膜剂量

颈部放射的剂量根据已知原发肿瘤的放射医治模式，即，对大体肿瘤66~70Gy，对高风险区域的辅助放疗60~66Gy，对存在藏匿性散布风险的区域45~54Gy。黏膜区放疗剂量更加具有多变性。许多机构临床医生对黏膜医治的剂量仿佛类似于已终止的EORTC实验，即，50Gy/25次或54Gy/30次。这一点的理由似乎是没有肉眼肿瘤但存在亚临床疾病风险的部位应当接受亚临床剂量的照耀，无论是在颈部还是黏膜8。其他机构更愿意将同侧口咽部的剂量增加到60~64Gy。理由是同侧口咽部是原发肿瘤最有可能的部位46。不论预防照耀剂量的高低，黏膜复发罕见，且预后良好，因此增加口咽部黏膜照耀剂量很难所取得好处。

化疗

愈来愈多的原发性鳞状细胞癌患者接受同步放化疗（表5），虽然原发灶不明鳞状细胞癌很少表现同步全身性医治的传统适应证，如不能手术切除的疾病65或器官保存66。虽然没有在报导中特别强调采取放化疗方案，使用类似的方案仿佛表明,T0N2b期与T2N2b期相当。这并未被证实。在没有使用全身化疗的情况下，小原发灶TX-1期口咽癌和原发灶不明鳞状细胞癌（表5）的局部区域控制率均比较理想；这就限制了增加同步化疗来预防T0原发灶不明鳞状细胞癌远处转移产生的运用。同步全身医治的主要好处是局部区域控制，对远处转移的好处不明确65,68。这一点不是微不足道的，放化疗的毒性反应被避免手术致使对发音和吞咽的影响而抵消，但原发不明鳞状细胞癌很少需要进行比颈打扫并发症更大的手术。

辅助性放化疗仿佛应用于淋巴结被膜外侵犯的情况下，这是从不包括原发不明鳞状细胞癌和较少口咽癌病例的前瞻性研究中推测得出的70，有理由相信，将来对淋巴结包膜外侵犯的病理描写由存在与否到包膜外侵犯的程度转变。一项研究原发灶不明鳞状细胞癌被膜外侵犯的病例研究中，32%的病例病理描写淋巴结被膜外散布不足1mm，并且在一样没有接受化疗的情况下，他们的临床预后类似与无淋巴结被膜外侵犯的病例4。

虽然由于回顾性分析的特点，缺少关于原发灶不明鳞状细胞癌医治副作用的相干报导，同步放化疗会增加的急性和晚期毒副作用9。在过去的20年中，由于咽部恶性肿瘤的放射医治中增加了同步化疗，原发灶不明鳞状细胞癌的医治也在强化。实践模式支持对预后良好的患者的医治进行弱化，同步放化疗不应当当作天经地义地应用于所有原发不明鳞状细胞癌。

推荐医治

原发灶不明鳞状细胞癌的稀缺性决定了医治推荐是基于研究单位的意见。医治原则总结以下：

T0N1期原发灶不明鳞状细胞癌少见，不管采取何种医治方法，其预后良好。仅需要单一医治。对大多数患者，仅仅需要行颈淋巴打扫术，虽然仅单纯放疗能起到类似的效果。

T0N2a期原发灶不明鳞状细胞癌常见。对具有如预后良好特点的患者，即，p16阳性，吸烟史少于10包/年，没有淋巴结被膜外侵犯的临床/影象学证据，仅行单一医治便可，单纯手术或单纯放疗。p16阴性或吸烟大于10包/年的患者建议手术联合放疗。有淋巴结被膜外侵犯的临床/影象学证据的患者建议根治性放化疗。由于这类患者需要辅助放化疗，并且可能减少颈淋巴打扫术的效果。放化疗12周后采取PET和/或CT对原淋巴结病变的代谢状态进行评估。未到达代谢状态完全消弱的患者应接受颈淋巴结打扫术。

T0N2b期原发灶不明鳞状细胞癌常见。两种经常使用医治方案在回顾性分析取得良好的医治效果，分别是手术联合术后辅助放根治性放化疗。这些方案选择取决于医治机构自己的选择偏好。这两种医治方法对患者的生活质量产生不同的不利影响。孰优孰劣尚不可知。有淋巴结被膜外侵犯的临床/影象学证据的T0N2b期病变应该行根治性放化疗。这类患者需要辅助放化疗，并且可能减少颈淋巴打扫术的效果。放化疗12周后采取PET和/或CT对原淋巴结病变的代谢状态进行评估。未到达代谢状态完全消弱的患者应接受颈淋巴结打扫术。

T0N2c期很少见，应行根治性放化疗。放化疗12周后采取PET和/或CT对原淋巴结病变的代谢状态进行评估。未到达代谢状态完全消弱的一侧应接受颈淋巴结打扫术。

T0N3期原发灶不明鳞状细胞癌常见。由于许多N3期淋巴结存在被膜外侵犯，建议其进行根治性放化疗。如果术前影象学检查和体格检查未发现淋巴结被膜外侵犯的证据，也可以进行手术联合术后辅助放疗。许多T0N3期病变在病理检查中多会发现淋巴结被膜外侵犯，而需要辅助放化疗，而减少颈淋巴结打扫术的功效。放化疗12周后采取PET和/或CT对原淋巴结病变的代谢状态进行评估。未到达代谢状态完全消弱的患者应接受颈淋巴结打扫术。即便有良好的代谢反应，颈淋巴结打扫术，也是公道的。

临床/影象学强烈提示淋巴结被膜外侵犯的病变应行同步放化疗。

对p16阳性且镜下发现淋巴结被膜外侵犯者常规性同步放化疗是不是公道尚不可知。在未来，包括与多数原发灶不明鳞状细胞癌类似的p16阳性的原发肿瘤的前瞻性研究实验，将告知我们这部份病例中镜下淋巴结被膜外侵犯的相关性。在缺少这样的数据的情况下，任何程度的淋巴结被膜外侵犯都是辅助放化疗的指证。

在大多数机构目前标准的医治是对对侧颈部及黏膜部份进行预防性放疗，虽然会增加副作用且可能其实不必要。今后有必要进行前瞻性研究来肯定哪些患者可以缩小放射野而不增加失败率。

结论

现代医治手段使原发灶不明鳞状细胞癌的疾病控制优于既往研究。但是，在初期报导中许多患者由于现代诊断技术的提高可能发现原发肿瘤。现在北美大多数原发灶不明鳞状细胞癌与HPV感染有关；因此，将来围绕原发灶不明鳞状细胞癌的研究可能以改良毒副作用作为核心问题。虽然在颈淋巴结打扫术联合辅助放疗和根治性放疗或放化疗后毒副作用的差异还不十分明确，联合医治的重要性可能在下落。将来单纯手术或放疗作为最好医治的患者数量可能会增加。将来采取单一医治方法医治N1、N2a和选择性N2b期原发灶不明鳞状细胞癌的可能性值得斟酌。应当定义具有最好医治效果的单一医治方法—手术或放疗。根据头颈部肿瘤的一般原则，肿瘤学家可以使多数原发不明鳞状细胞癌患者取得疾病控制。

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