林志彬

（北京大学医学部基础医学院药理学系，北京）

林志彬，教授，博士生导师。历任北京医科大学基础医学院副院长兼基础医学研究所所长和药理学系主任，北京医科大学副校长。先后在美国芝加哥伊利诺斯大学做访问学者、俄罗斯彼尔姆药学院任名誉教授和香港大学访问教授。历任国际药理学联合会执委会委员和提名委员会委员、国际灵芝研究学会主席、中国科学技术协会全国委员会委员、中国药理学会理事长和名誉理事长、国家新药研究与开发专家委员会委员、国家药典委员会委员和国家药品审评专家等。任《北京医科大学学报》主编和ActaPharmacolSin等杂志副主编。长期从事抗炎、免疫调节、内分泌和抗肿瘤药物研究，是国内外著名的灵芝研究学者。曾获国家教委科技进步二等奖和三等奖，北京市科技进步二等奖和三等奖，教育部提名国家科技进步奖二等奖及微生物文教基金会（台北）卓越成就奖等。年享受国务院政府特殊津贴。

接上期

许多临床研究均证明，灵芝制剂与化疗或放疗合用时，对一些肿瘤如胃癌、食管癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、大肠癌、前列腺癌和子宫癌等有较好的辅助治疗效果。其疗效特点如下：提高肿瘤患者对化疗和放疗的耐受性；减轻化疗和放疗引起的白细胞减少、食欲缺乏、体质量减轻、抗感染免疫力降低、肝肾损伤等严重不良反应；提高肿瘤患者的免疫功能，增强机体的抗肿瘤免疫力；提高肿瘤患者的生活质量，使体质增强[1]。本节仅从在国内外公开发表的20余篇灵芝临床研究论文中，选择其中包含免疫指标的临床研究报道予以介绍。

焉本魁等[76]报道，Ⅱ~Ⅳ期非小细胞肺癌（肺腺癌32例，鳞癌15例，鳞腺癌7例，大细胞癌2例）患者56例，均经胸片和肺CT证实，又经病理组织学或细胞学检查确诊为原发性非小细胞性肺癌患者；不能或不愿手术或术后肺内复发、播散；一般情况好，卡氏（Karnofsky）评分60分，预计生存时间3个月；具有影像学（X线摄片、CT或MRI）可测的病灶供客观评价，两组患者治疗前病情无显著性差异。将56例患者随机分为治疗组（灵芝口服液+化疗组）35例，对照组（单用化疗）21例。化疗应用顺铂加长春地辛方案。治疗组同时口服灵芝口服液（灵芝子实体提取物），每次20mL，一日3次。所统计患者必须完成2个疗程治疗，未完成治疗的或者中途中止或死亡的都判为无效。结果发现，治疗2个疗程后，治疗组35例中完全缓解（CR）为2例（5.7%），部分缓解（PR）为21例（60%），稳定（NC）为9例（25.71%），进展（PD）为3例（8.57%），CR+PR（总缓解率）为23例（65.71%）；对照组21例中CR为1例（4.76%），PR为8例（38.14%），NC为10例（47.62%），PD为2例（9.52%），CR+PR为9例（42.85%），两组比较，有显著性差异（P0.01）。治疗组卡氏评分增加的为24例（68.57%），稳定的为7例（20%），下降的为4例（11.43%）；对照组评分增加的为9例（42.85%），稳定的为8例（38.10%），下降的为4例（19.05%），治疗组生活质量改善率（68.57%）与对照组（42.85%）比较有显著差异。治疗组治疗前后的各血像指标无明显变化，而对照组治疗前后红细胞、白细胞、血红蛋白和血小板均明显下降，表明灵芝口服液能减轻化疗对骨髓造血功能的抑制。治疗后治疗组T3，T4和T8较治疗前均有不同程度的升高，对照组患者治疗后T3，T4和T8各有不同程度的降低，提示灵芝口服液能增强肿瘤患者的细胞免疫功能。

张新等[77]报道，29例主要为经病理诊断为肺癌的Ⅲ~Ⅳ期患者，卡氏评分50，预计可存活6个月。随机分组，灵芝组口服灵芝片（每片含灵芝提取物55mg），每日2次，每次2～4片，连用3个月。对照组以同样剂量服用安慰剂。观察灵芝片和安慰剂对肺癌患者免疫调节、血液流变学和临床治疗效果等的影响。结果发现，灵芝组血清TNF-α水平由治疗前的（17.7±4.3）ng·L-1增至治疗后的（28.7±6.6）ng·L-1；对照组则分别为14.0±4.9和（19.1±13.2）ng·L-1。对照组血清可溶性IL-2受体水平从治疗前的（±）kU·L-1增至治疗后的（±）kU·L-1（P0.05），而灵芝组仅从（±）kU·L-1增至（±）kU·L-1（P0.05）。服灵芝后未见血液流变学的明显改变，仅见纤维蛋白原明显下降。未观察到肝、肾功能损害等严重毒副作用。结果提示，灵芝对肺癌患者有免疫调节和改善血液高凝状态的作用。

王跃辉等[78]将58例非小细胞肺癌患者随机分为试验组和对照组，试验组29例，在化疗同时口服破壁灵芝孢子粉，每次1g，一日3次；对照组29例，单独应用化疗。两组化疗方案相同：紫杉醇~mg·m-2，第1天；顺铂20~25mg·m-2，第1～3天，3周方案，连续4个周期，于化疗前后常规给予抗过敏、止吐和保肝辅助治疗。化疗前及第2和4周期化疗后进行外周血T细胞亚群（CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+）水平检测。结果发现，治疗后试验组外周血CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+水平增高，CD8+水平降低；对照组外周血CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平降低，CD8+水平升高。试验组CD4+/CD8+比值较治疗前及对照组治疗后均有显著升高，差异具有统计学意义。结果提示，破壁灵芝孢子粉可改善非小细胞肺癌化疗患者的T细胞亚群，提升患者的细胞免疫功能。

林能俤等[79]将经病理学、细胞学和CT检查证实的例癌症（胃癌、食管癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌和膀胱癌）患者随机分为化疗+灵芝组（66例）和单纯化疗组（48例）进行治疗前后对照和组间比较，观察灵芝提取物配合化疗治疗癌症的疗效。治疗组：从化疗（FAM方案）开始及化疗后服灵芝提取物胶囊，每次服4粒，每日4次，40d为1疗程。结果可见，灵芝提取物胶囊配合化疗可明显改善癌症患者的细胞免疫功能。治疗前、后化疗+灵芝组NK细胞活性分别为51.24±7.90和48.10±7.90（P0.05）；单纯化疗组分别为51.40±6.62和44.43±7.19（P0.05）；化疗+灵芝组治疗前后CD3，CD4，CD8细胞亚型（%）无显著改变，但单纯化疗组治疗后CD3，CD4，CD8细胞亚群百分率明显降低（P0.05）。患者的中医临床症状、生活质量亦获改善。

齐元富等[80]报道，例住院胃癌、食管癌、肝癌、大肠癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、壶腹周围癌和胃恶性淋巴瘤肿瘤患者经细胞学或病理学诊断（肝癌为临床诊断），卡氏生活质量评分均60分，本次治疗前1个月内未经过抗癌治疗。试验组（例）口服灵芝孢子粉胶囊（每粒0.25g），每次4粒，每日3次。对照组（例）口服贞芪扶正冲剂（每包15g），每次1包，日3次。两组病例均服药4周为1个疗程，每例用药不少于2个疗程。两组患者均在每疗程开始当日行常规化疗。胃癌、肝癌及大肠癌等用FAM方案，食管癌用CFP方案。4周为1个周期，连续应用2个周期。疗程结束后判定疗效。结果发现，①近期客观疗效：试验组总有效率（CR+PR）43%，其中CR3例、PR40例、NC45例、PD12例；对照组有效率33%，其中CR2例、PR31例、NC48例、PD19例。两组间有显著差异（P0.05）。②生活质量变化：试验组卡氏评分上升≥10分者66例，上、下波动在10分以内（稳定）者23例，减低10分者11例；对照组上升49例，稳定19例，下降32例。两组比较有显著性差异（P0.05）。③体质量变化：试验组体质量增加≥1.5kg者68例，上、下波动在1.5kg以内（稳定）者21例、降低1.5kg者11例；对照组体质量增加45例，稳定26例，降低29例。两组比较有显著性差异（P0.05）。④外周血像变化：试验组治疗末白细胞、血小板恢复正常者分别为89和92例，低于正常者11和8例；对照组恢复正常者分别为93和95例，低于正常者分别为7和5例。两组比较无显著差异（P0.05）。⑤免疫功能变化：治疗后与治疗前比较，试验组CD3+细胞从（55.35±7.30）%增至（67.23±6.61）%（P0.01），CD4/CD8比值从1.35±0.67增至1.58±0.44（P0.05），T淋巴细胞转化率从（60.19±8.05）%增至（65.02±9.64）%（P0.05）；对照组上述免疫指标治疗前后均无显著变化，而试验组治疗后与对照组治疗后比较，上述细胞免疫学指标的改善均有显著性差异（P0.05）。试验组服药期间未见明显不良反应。结果表明，灵芝孢子粉胶囊可作为肿瘤化疗的辅助治疗药，具有增效、减毒作用。

甄作均等[81]选择8年11月至年12月该院收治的70例肝癌肝切除患者，采用计算机随机数字表法将肝癌患者随机分为常规护肝治疗组（常规护肝组）和灵芝孢子粉治疗组（灵芝孢子粉组）。另选35例健康体检者作为健康对照组。常规护肝组术后1d开始给予复方甘草酸苷注射液+极化液；灵芝孢子粉组在常规护肝治疗的基础上，术后1d开始口服灵芝孢子粉（每粒0.3g），每次5粒，一日3次。分别于术前（或入组时）及术后1，7和28d检测外周血T淋巴细胞亚群（CD4+和CD8+）和NK细胞。CD4+，CD8+和NK细胞占淋巴细胞百分率的比较采用t检验。结果，肝癌患者CD4+细胞百分率（34±7）%较健康对照组（43±7）%明显降低（P0.05）；肝癌患者CD8+细胞百分率（30±3）%较健康对照组（27±3）%明显升高（P0.05）；肝癌患者NK细胞百分率为（13±4）%较健康对照组（19±5）%明显降低（P0.05）。术前常规护肝组肝癌患者的CD4+，CD8+及NK细胞百分率与灵芝孢子粉组比较无显著差异。与术前相比，两组肝癌患者术后1d的CD4+，CD8+及NK细胞百分率均显著降低。灵芝孢子粉组术后7和28d的CD4+细胞百分率与常规护肝组比较明显升高，CD8+细胞百分率明显降低，NK细胞百分率明显升高。结果表明肝癌患者术前及术后早期细胞免疫功能受到抑制，术后早期应用灵芝孢子粉可改善患者的细胞免疫抑制状态，有利于维护机体的免疫平衡，对患者术后的恢复及预后具有积极意义。

周吉华和张庆华[82]选择年5月-年5月于该院行手术治疗的90例老年宫颈癌（鳞癌、腺癌、腺鳞癌）患者，采用完全随机对照研究，随机数字表法将患者分为对照组和观察组。两组患者的年龄、病理学分型、临床分期等一般资料无统计学差异。对照组术前3周，给予动脉介入新辅助化疗，BOMP化疗方案：平阳霉素（博莱霉素）16mg，长春新碱1mg·m-2，丝裂霉素10mg·m-2，顺铂50mg·m-2。导管经单侧股动脉插入对侧髂内动脉，灌注50%剂量的化疗药物；选择至子宫动脉，明胶海绵条栓塞至造影处。插管至同侧髂内动脉，灌入另50%化疗药物，行子宫动脉栓塞，压迫包扎。术后平卧8h，对症、抗感染。新辅助化疗后行宫颈癌根治术，主要为盆髂区淋巴清扫术和广泛性子宫切除术。观察组：在对照组治疗基础上，术后给予灵芝孢子粉，即术后第1天起开始口服灵芝孢子粉（每粒0.3g），每次5粒，1天3次，疗程28d。采用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群，实时荧光定量PCR法检测VEGFmRNA。结果显示，对照组与观察组治疗前外周血T淋巴细胞亚群、NK细胞活性及VEGFmRNA无明显差异（P0.05）；与对照组比较，观察组治疗后CD8+降低，CD4+和CD4+/CD8+比值和NK细胞活性均显著升高（P0.05），VEGFmRNA表达显著减少。可见灵芝孢子能明显改善老年宫颈癌患者术后细胞免疫功能，且减少VEGF的表达。

Zhao等[83]将48名进行内分泌治疗具有癌相关性疲劳症状的乳腺癌患者被随机分为试验组和对照组。实验组患者接受口服灵芝孢子粉每次1g，一日3次，共治疗4周。对照组服用安慰剂治疗。

在治疗前及治疗后，患者进行癌症治疗相关疲乏功能评估表（FACIT-F），焦虑及抑郁量表（HADS），生活质量问卷表（EORTCQLQ-C30）的评估。服用灵芝孢子粉前后，检测患者血液中的TNF-α和IL-6的水平和肝肾功能。应用配对检验及回归分析对结果进行统计学分析。FACT-F评估结果显示，与对照组相比，患者接受灵芝孢子粉治疗后身体状况评分及疲劳程度评分均明显升高（分别为P0.01及P0.01）。HADS及EORTCQLQ-C30结果显示，试验组患者的焦虑及抑郁程度降低及生活质量满意度增高（分别为P0.01和P0.01）。试验组患者用药前后血液中TNF-α分别为.7和71.9ng·L-1，IL-6分别为62.4和37.6ng·L-1，用药后血液中TNF-α和IL-6均明显降低（P0.01，P0.05）。表明灵芝孢子粉可改善接受内分泌治疗乳腺癌患者的癌相关性疲劳，改善患者的抑郁程度，提高生活质量。其疗效机制可能与降低引起癌症疲劳的免疫因子TNF-α和IL-6水平有关。服用灵芝孢子粉过程中无严重不良反应发生。

黄建明等[84]探讨了灵芝合剂与抗CD3抗体激活杀伤细胞（anti-CD3antibodyinducedactivatedkillercell，CD3AK细胞）合用对肺癌的临床疗效。CD3AK细胞扩增速度快，细胞毒活性及体内抗肿瘤活性均明显优于LAK细胞，因而比LAK细胞更适合于肿瘤的过继免疫治疗。26例经病理证实为非小细胞肺癌（鳞癌、腺癌），不愿接受化疗、放疗的患者。14例接受CD3AK细胞治疗（A组）；12例接受CD3AK细胞治疗同时服用灵芝合剂（B组）。两组资料均衡性检验，无显著差异，有可比性。患者在治疗前及治疗1个月后采用放射免疫分析法测定癌胚抗原。灵芝合剂以灵芝、黄芪、党参为主组方，每日1剂，水煎服。CD3AK细胞/脂质体IL-2疗法：采患者外周血，分离、培养CD3AK细胞，然后回输给患者。同时肌注脂质体IL-kU·d-1，30d为1疗程。结果：26例患者经治疗后，咳嗽、咯痰、咯血、胸闷等症状明显改善。在接受CD3AK细胞治疗的14例患者中，X线显示的肿块影像有8例缩小，6例不变。在接受CD3AK细胞治疗同时服用灵芝合剂的12例患者中，X线显示的肿块影像有7例缩小，5例不变，但两组患者的“复发”（指肺癌的症状如咳嗽、咯痰、咯血、胸闷等加重；X线显示肿块影较前增大；血清癌胚抗原、唾液酸、β2微球蛋白等生化指标升高）时间有所不同，A组为（7.82±3.59）月，而B组为（13.26±5.5）月，差异有显著意义（P0.01）。两组治疗前后血清癌胚抗原含量均有显著差异，但两组间差异无显著意义。两组病例的中位生存期以B组较长，为19.38个月，A组较短，为15.28个月。B组的平均生存时间为（23.5±14.39）个月，A组为（15.75±8.30）个月，差异有显著意义（P0.05）。可见灵芝合剂与CD3AK细胞合用，可增强CD3AK细胞对肺癌的临床疗效。

多年来，学术界重视灵芝的抗肿瘤作用及其机制的研究，除涉及本文提及的免疫学机制外，尚与其抑制肿瘤血管新生[66-68，85-87]，抑制肿瘤细胞移动、黏附[88-92]，抑制肿瘤细胞对抗肿瘤药的多药耐药性[93-96]有关。此外，灵芝醇提取物及其所含三萜类在体外对肿瘤细胞有直接杀伤作用[97-]。这些实验结果多是在体外培养的细胞上获得，尚需在整体动物模型上进一步研究。

灵芝用作肿瘤放化疗的辅助治疗药，发挥增效减毒作用，特别是减少放化疗的不良反应，已为许多临床研究初步证实。然而，这仅仅是开始，尚有许多事情要做，特别是进行符合GCP的多中心、大样本的临床研究。

与其他中药的研究相同，灵芝的抗肿瘤药理研究有两种思路，一种是从中找出有效成分，最终成为抗肿瘤药；另一种是中西医结合研究灵芝辅助治疗肿瘤的机制，探讨灵芝扶正固本作用的现代内涵，进一步诠释中医扶正固本治则。后者是我们多年来走过的道路，并为实践证明是正确的。

（全文完）

参考文献

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［1］LinZB.ModernResearchonGanoderma（Lingzhi）（灵芝的现代化研究）［M］.4thed.Beijing：PekingUniversityMedicalPress，.

［2］LinZB，ZhangHN.Anti-tumorandimmunoregu?latoryactivitiesofGanodermalucidumanditspossiblemechanisms［J］.ActaPharmacolSin，4，25（11）：-.

［3］ItoH，NaruseS，ShimuraK.Studiesonantitumoractivityofbasidiomycetepolysaccharides：Ⅶ.AntitumoreffectofthepolysaccharidepreparationfromGanodermalucidumonmousesar

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