肾脏和泌尿道先天性畸形（Congenitalanomaliesofthekidneysandurinarytracts，CAKUT）是由肾脏及其流出道发育的缺陷引起的。肾脏的形成始于第3周，肾发生持续到第36周，因此，肾脏和流出道容易受到环境风险因素的影响，这些因素会干扰整个妊娠期的发育。许多基因与肾脏和流出道发育有关，并且在CAKUT患者中发现了突变。在严重的CAKUT病例中，当肾脏不形成时，胎儿将无法存活。

CAKUT是一种胚胎发育过程中出现的疾病，导致肾脏和泌尿道包括输尿管、膀胱、尿道等的一系列缺陷。由于CKD的管理、纠正性的泌尿外科手术、透析和移植等措施，儿童得以存活。对于在婴儿时期即需要透析和移植的重度CAKUT儿童，存在严重的合并症，因此影响这些儿童成年后独立生活的能力。患有轻度CAKUT的个体，例如出生时肾单位减少，可能比人们认为的要常见得多，并且可能仅在成年后才被发现。然而，到目前为止，由于缺乏评估肾单位数量的非侵入性方法，还没有办法系统地识别它们。

临床表现和诊断

肾脏和泌尿道发育异常最初由E.Potter医生描述，他检查了胎儿和婴儿的尸体剖检以了解正常和异常发育。先天性肾脏畸形在宏观上定义为肾脏大小、形状、位置或数量的变化，或在微观上定义为肾单位数量减少或组织学异常。肾脏缺失或畸形是妊娠早期发生的严重缺陷，而较晚发生的缺陷通常不太严重。后期缺陷包括梗阻、膀胱输尿管反流(vesicouretericreflux，VUR)或肾脏正常出道异常的尿道瓣膜。

大多数CAKUT病例是通过产前超声成像诊断出来的，该成像检查肾脏、流出道以及羊水量。妊娠18周后，羊水主要由胎儿肾脏产生的尿液组成。产前超声可正确诊断60%–85%的婴儿的CAKUT，尤其是在妊娠晚期进行成像时。其余的CAKUT病例大多是在婴儿或儿童出现尿路感染后诊断出来的，这促使超声和/或其他影像学研究检查肾脏和流出道。出生时有一个或两个肾脏但肾单位数量低的个体可能不会表现出任何体征或症状，直到青春期或成年期可能会诊断出早发性高血压或CKD。

经超声测量长度结果较小的畸形肾脏被归类为发育不全的肾脏；而那些小的、高回声和有/无囊肿的肾脏被描述为发育不良的肾脏。虽然肾发育不全/发育不良指的是肾脏的组织学外观，但这种类型的CAKUT很少通过肾脏活检来诊断，部分原因是肾脏体积小或输尿管扩张的共存可能会增加活检的并发症。总之，超声和其他影像学研究，包括排尿膀胱尿道造影和核医学扫描，是用于确定肾脏位置和形态以及确定流出道是否扩张或阻塞的主要检查。一旦通过影像学确定CAKUT，这将提示通过血清肌酐测试评估肾功能，以揭示肾单位缺损的程度，这可能是由于发育异常合并肾脏感染或流出道梗阻引起的肾内压力增加。

遗传危险因素

尽管有强有力的证据表明CAKUT是单基因起源的，但基因突变最多占病例的20%。几项研究使用连锁分析研究了家族性CAKUT病例。在确定一个连锁的基因组后，对基因组内的基因进行测序，从而发现与CAKUT相关的“候选”基因。虽然已经从动物模型、家族连锁分析和候选基因测序中鉴定出数百个候选基因，但编码转录因子的PAX2和HNF1β的突变最常见于显性遗传的CAKUT，在一些研究中占5%-15%。PAX2和HNF1β突变相关的疾病范围很广。然而，在对CAKUT患者的个候选基因的分析中，名患者中只有3名携带PAX2突变，只有1名患者在HNF1β中有突变。这突出了对新候选基因鉴定的持续需求。其他基因包括SIX1、SIX5、SALL1、EYA1、GATA3、FRAS1和FREM2。许多基因与除CAKUT外还包括肾外缺陷的综合征有关。

CAKUT的遗传特征具有挑战性，有很多原因。许多确定的突变是单一患者及其受影响家庭成员独有的，不能在其他队列中复制。散发性重症CAKUT病例尤其难以分类，因为这些婴儿可能无法活到生育年龄，无法确定基因型与受影响个体后代的表型的关系。突变还经常表现为可变表达性和/或不完全外显率，这可能限制在模型生物或相关细胞系中对突变成功进行功能验证。最后，CAKUT的遗传方式各不相同：常染色体显性、常染色体隐性和X连锁遗传已被确定。

最近，研究人员在大量队列中使用全外显子组测序来鉴定CAKUT相关基因。这些大规模、无偏倚的方法需要继续下去，并与变异序列的高通量功能验证相结合，以了解CAKUT基因组。

尽管鉴定了数百个候选基因，但在＞80%的病例中，CAKUT不能归因于单基因原因。这表明来自其他遗传、表观遗传和环境因素的贡献。但是验证基因组的因果关系仍然很困难。

环境因素

大约50%的怀孕是计划外的；因此，许多妇女可能没有意识到自己怀孕了，导致胎儿接触致畸物和环境毒物。虽然大多数器官是在妊娠4-8周形成的，但肾单位的形成一直持续到第36周。这种长时间的环境暴露使试图确定CAKUT风险因素的流行病学研究变得困难。

产妇营养不良和子宫胎盘功能不全与出生体重不足和早产有关。在一项对出生后2周内死亡的婴儿的小型研究中，出生体重＜2.5公斤的婴儿与出生体重＞2.5公斤的婴儿相比，肾单位明显较少。同样，在尸检研究中，极度早产（出生体重＜g）与低肾单位数量相关。

从动物和人类研究来看，母体糖尿病是CAKUT的一个危险因素。过量饮酒是胎儿酒精综合征的危险因素，包括CAKUT。推测母亲过量饮酒可能导致胎儿维生素A缺乏和肾单位数量减少，这是由于乙醇和视黄醇通过乙醇脱氢酶途径进行代谢的竞争。维生素A及其信号通路是人类器官形成所需的基本途径。事实上，母体维生素A缺乏和过量也会导致人类和动物模型中的CAKUT。母亲使用可卡因也是风险因素。

虽然由于饮食或使用抗叶酸药物导致母体叶酸缺乏是神经管缺陷的已知危险因素，但它们也是CAKUT的危险因素。叶酸是胚胎发生过程中DNA合成和甲基化所需的微量营养素，控制基因表达。DNA甲基化和组蛋白修饰是导致染色质“开放”或“封闭”的基本机制，这决定了基因是否表达。与CAKUT相关的其他药物包括孕妇血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的摄入，特别是在妊娠中晚期服用。

有研究发现，母亲肥胖、母亲糖尿病、人工授精、体外受精和叶酸补充剂的使用都是CAKUT的风险因素。这些因素如何导致CAKUT的机制尚不清楚，尤其是叶酸，因为在一些研究中，叶酸似乎可以降低CAKUT风险。

表观遗传因素

环境对CAKUT中涉及的基因表达有显著影响。不是由基因的DNA序列变化引起的基因活性或表达的变化被称为表观遗传变化，包括DNA甲基化或组蛋白修饰等过程。因为表观遗传通常是组织特异性的，并且由于环境因素而动态重塑，所以表观基因组的评估需要在胚胎发生期间和受影响的胚胎组织内出现CAKUT时进行。这些因素使得难以直接评估表观基因组在CAKUT中的作用。

总之，有必要对所有CAKUT患者进行长期前瞻性研究，同时进行全面的基因组表征、序列变异的功能验证和子宫内环境的深入评估。这将显著提高对CAKUT发病机制的认识。使用动物模型和器官样物质对于理解CAKUT如何产生的机制以确定预防和治疗方案也是至关重要的。为了了解低肾单位数或轻度CAKUT，新出现的技术需要在临床应用中进行改进和标准化，以便我们能够识别这种表型，并确定是否会在儿童和成人期间受影响。

解读文献

MurugapoopathyV,GuptaIR.APrimeronCongenitalAnomaliesoftheKidneysandUrinaryTracts(CAKUT)[J].ClinicaljournaloftheAmericanSocietyofNephrology:CJASN,,年15卷5期:-页.