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《ExpertReviewofEndocrinologyMetabolism》年3月22日在线发表法国马赛H?pitaldelaConception的SahakianN,CastinettiF,DufourH,等撰写的综述《难治性泌乳素大腺瘤的临床治疗Clinicalmanagementofdifficulttotreatmacroprolactinomas》（doi:10./...）。 泌乳素瘤是临床上最常见的垂体腺瘤。虽然大多数这些肿瘤会被如卡麦角林等多巴胺激动剂(DA)成功地治疗，但因为会出现多巴胺激动剂的耐药性和/或如果肿瘤表现出激进的侵袭性（aggressive）的特点，且两者密切相关，他们的治疗会成为问题。本综述所涵盖的范围:泌乳素瘤的流行病学和药物治疗；多巴胺激动剂的耐药性及多巴胺激动剂耐药性的分子基础；对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的替代疗法和正在研发中的治疗方法；汇总总结。专家意见:对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的治疗需要一个专家小组的多学科方法。在讨论是否在手术之外联合进行伽玛刀放射外科手术时，还积极讨论了对多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)综合征的基因筛查的个案研究。对接受外科手术的病例，根据最近的标准，仔细分析肿瘤样本可以提供关于其激进侵袭性潜力的信息。最终，如果肿瘤生长迅速或对患者有威胁，有指适用替莫唑胺。 综述要点 ●大约10%的分泌泌乳素的泌乳素腺瘤患者对多巴胺激动剂耐药。 ●对多巴胺激动剂有耐药性是指在2毫克/周卡麦角林的治疗下，仍没有泌乳素正常化或肿瘤体积显著缩小。 ●对多巴胺激动剂耐药的泌乳素大腺瘤主要通过手术治疗，从而获取肿瘤表型和行为的相关信息。 ●立体定向放射治疗是一种三线治疗选择，在有持续分泌的残留肿瘤的情况下讨论。 ●如果通过常规治疗无法控制激进侵袭性泌乳素腺瘤，替莫唑胺（TMZ）是一个适当的选择。 3.泌乳素瘤对多巴胺激动剂耐药 对多巴胺激动剂耐药是难治性泌乳素大腺瘤最具挑战性的难题。需要系统性地运用多学科的方法来优化患者的医疗。 3.1耐药的定义 对多巴胺激动剂的耐药的定义仍然具有不确定性，文献中已经提出了多种定义。一种是指习惯性的（recurrent），将耐药定义为在多巴胺激动剂治疗(一般是指卡麦角林2毫克/周)下未能达到正常的血清泌乳素（PRL）水平或未能将肿瘤大小从初始体积缩小至少50%(图1)。选择卡麦角林2毫克/周作为耐药性的临界值实际上是有意义的。的确，在一组接受超过≥2毫克/周的卡麦角林治疗的患者中，只有三分之一的患者会在低于3毫克/周的剂量下使他们的PRL水平正常化。因此,对多巴胺激动剂耐药的概念本身并不意味着它不可能使PRL分泌正常化，而是指在某种状态下，多巴胺激动剂的常规剂量不能实现PRL水平的正常化或肿瘤体积的显著缩小。根据这些标准，泌乳素腺瘤患者对多巴胺激动剂耐药的患病率为10-15%。 图1所示，一名33岁泌乳素大腺瘤的MRI表现。[A]在卡麦角林(CAB)引入前，患者被诊断为左侧复视和勃起功能障碍。激素分析显示泌乳素(PRL)水平高达ng/mL。[B]在12个月卡麦角林（CAB）治疗后的MRI。最后一次随访时，剂量逐渐从0.5毫克/周增加到3毫克/周。PRL下降到ng/mL，但从未达到正常范围和肿瘤体积缩小被认为是低于50%的初始肿瘤体积。有趣的是，复视在卡麦角林（CAB）治疗开始后3周就自行消失了。 3.2多巴胺激动剂耐药的分子机制 3.2.1多巴胺2型受体(D2DR)的改变 大多数对泌乳素腺瘤多巴胺耐药性的研究都集中在mRNA和蛋白水平的多巴胺2型受体(D2DR)表达模式上(图2)。与对溴隐亭敏感的肿瘤相比，我们组的对溴隐亭耐药的人泌乳素腺瘤的多巴胺2型受体(D2DR)的mRNA转录明显下降，并确定了多巴胺2型受体(D2DR)相关信号通路的改变。最近，多巴胺2型受体（D2DR）亚型的不同的表达被认为是一个推定的导致对多巴胺激动剂不同反应的分子机制。在这项Shimazu等进行的研究中，接受手术切除的泌乳素瘤患者根据对多巴胺激动剂的不同反应分成，有反应者(n=5)组，对多巴胺激动剂耐药者(n=5)组和继发对多巴胺激动剂耐药者(n=2)组，作者发现,与敏感肿瘤相比，多巴胺2型受体(D2DR)长型异构体mRNA在耐药和继发性耐药肿瘤中的表达明显降低。在一个类似的方法中，对例泌乳素瘤患者(其中男性29例，75例为垂体大腺瘤）的D2DR基因多态性和对卡麦角林(CAB)的反应的相关性进行的系列研究中，无明显结果。在Filopanti等的研究中也发现了类似的结果的趋势，在对多巴胺激动剂敏感的和耐药的泌乳素瘤之间比较其中四种多态性的多巴胺2型受体（D2DR）的等位基因频率(即TaqI-A,TaqI-B,HphI和NcoI等位基因)，最终未观察到任何显著的相关性。尽管如此,在这项研究中，将耐药的患者与敏感的患者作比较，观察到NcoI-T等位基因的频率更高，提示这种变异可能导致多巴胺2型受体的表达减少及不稳定性。最近，12例人类泌乳素腺瘤的全外显子测序分析(在15毫克/天的溴隐亭下,6例被认为有一定反应，6例耐药，12例中11例为泌乳素大腺瘤患者)，显示PRDM2(正性调节区锌指蛋白2，PRdomainzincfingerprotein2)基因的差异表达，与有反应的肿瘤相比，在耐药的肿瘤中约低5倍（five-foldlower）。PRDM2基因编码的蛋白质是一种主要作用于稳定染色体结构的蛋白质，介导基因表达，并最终发挥肿瘤抑制基因的作用。在对多巴胺激动剂耐药的泌乳素腺瘤中,与敏感的患者相比，PRDM2蛋白的表达水平也有显著性降低，及在MMQ细胞（分泌PRL的大鼠垂体肿瘤细胞株）中的过表达会造成上调多巴胺2型受体（D2DR的）表达以及溴隐亭（BRC）对泌乳素（PRL）分泌的潜在抑制作用。 3.2.2TGFbeta通路 TGFbeta(TGF-β)是一种多功能的细胞因子，也可以调节泌乳素细胞的增殖以及它们的PRL分泌。TGF-β信号级联反应起始于由TGF-β1,TGF-β2,TGF-β3配体绑定的II型TGF-β受体(TGF-βRII),其次是I型TGF-β受体(TGF-βRI)的补充招募和磷酸化的形成一个复合体。一旦激活,TGF-βRI触发形成Smad2,Smad3和Smad4之间的杂聚肽复合物(heteromeric
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