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审核专家：吉毅教授 泛发性淋巴管异常(Generalizedlymphaticanomaly，GLA)是一种罕见而致命的先天性淋巴异常，常发生于骨骼且主要发生于儿童或青少年群体，其发病率与性别无确切关系[1]。年国际脉管性疾病研究学会（InternatonalSocietyfortheStudyofVascularAnomalies，ISSVA）提出卡波西样淋巴管瘤病（Kaposiformlymphangiomatosis，KLA）是GLA一种预后不良，具有侵袭性、弥漫性、多灶性的新型亚型，目前尚无有效治疗方案，5年生存率为51％，总生存率为34％。其多累及呼吸系统引起胸腔积液，常导致呼吸窘迫和呼吸困难[2]，病灶侧胸膜增厚，累及纵膈，部分可能伴有腹膜后软组织肿块，病理镜下可见成簇状或片状以异常扩张形式增殖、排列的纺锤状淋巴管内皮细胞，D2-40呈阳性。(Fig1) KLA的诊断目前依靠独特的临床症状及病理学检查，但开放式活检有严重的风险并发症，包括出血，感染和难治性积液，因此非侵入性的替代检查及生物标记对于KLA的诊断非常有意义。年7月,MichioOzeki团队开展了一项病例对照研究，成果发表在《PediatricBloodCancer》上[3]。该研究纳入22例GLA患者、11例KLA患者和40例正常对照者，发现KLA患者的可溶性血管内皮生长因子受体-3(sVEGFR-3)，血管生成素-2(ANG-2)，肝细胞生长因子(HGF)，可溶性人表皮生长因子受体(sHER-2)，肌腱蛋白C(Tenascin-C)和可溶性肝细胞生长因子受体(sHGFR)浓度水平较对照组高。 其中，KLA患者的sVEGFR-3和ANG-2的浓度水平约为GLA患者及正常组的10倍。但是，KLA患者的可溶性血管内皮生长因子受体-1(sVEGFR-1)和可溶性含免疫球蛋白样环和上皮生长因子样域酪氨酸激酶2(sTIE2)浓度水平低于GLA患者和对照组。(Fig2、Fig3)因此表明以上八种血管生成细胞因子可能是KLA的潜在生物标志物。 目前KLA尚无统一的治疗指南或专家共识，文献报道均采取对症治疗和经验性治疗。同样是年7月，一项来自SarahF.Barclay[4]团队的研究发现KLA可能因体细胞的镶嵌变异而影响血管发育，成果发表在《GENETICSINMEDICINE》上。该团队对5例KLA患者的肿瘤标本以及其中3例患者的非肿瘤组织进行了外显子组测序，并使用数字聚合酶链反应（dPCR）验证外显子组发现并筛选出其他六例KLA患者的样本。该实验11例患者中有10例均鉴定出一种体细胞激活的NRAS变异体(c.AG,p.Q61R)，变异水平从1%到28%不等。(Fig4)。 同样，年9月，MichioOzeki教授[5]团队发表于《ORPHANETJOURNALOFRAREDISEASES》的一项试验回顾性分析8例患者（5例KLA患者，3例GLA患者）。所有KLA患者（患者1-5）均具有侵袭性特征，出血性胸腔积液、凝血障碍和血小板减少症）以及KLA的特征性病理改变。该研究对患者1的白细胞和左胸胸壁活检标本的DNA标本进行了外显子组测序，并鉴定出NRAS变异体中的c.AG（p.Q61R）错义变体。此外使用液滴数字聚合酶链反应（ddPCR）在从血浆和胸腔积液中分离的cfDNA中检测到相同的突变。同样，用ddPCR分析另外4名KLA患者的血浆和胸腔积液，其中3例cfDNA样本中检测到相同的突变（Fig5）。 这些结果表明，这种NRAS体细胞突变可能与KLA的发病有关，NRAS突变在调节血管生成和淋巴管生成中起关键作用，体细胞突变激活引起血管畸形和肿瘤的发生，可能与RAS/PI3K/mTOR信号通路中的变异有关，这为更有效的靶向治疗提供了新的方法和方向。 参考文献 ChenW,AdamsD,PatelM,etal.Generalizedlymphaticmalformationwithchylothorax:Long-termmanagementofahighlymorbidconditioninapediatricpatient[J].JournalofPediatricSurgery,, CroteauSE，KozakewichHP，Perez-AtaydeAR，etal.Kaposiformlymphangiomatosis：adistinctaggressivelymphaticanomaly[J].JPediatr，，（2）：-. OzekiMichio,NozawaAkifumi,KawamotoNorioetal.Potentialbiomarkersofkaposiformlymphangiomatosis.[J].PediatrBloodCancer,,66:e. BarclaySarahF,InmanKyleW,LuksValerieLetal.AsomaticactivatingNRASvariantassociatedwithkaposiformlymphangiomatosis.[J].Genet.Med.,,21:-. OzekiMichio,AokiYoko,NozawaAkifumietal.DetectionofNRASmutationincell-freeDNAbiologicalfluidsfrompatientswithkaposiformlymphangiomatosis.[J].OrphanetJRareDis,,14:. 原文链接 北京治白癜风的中医院白癜风的饮食
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