作者姓名：何　佳，刘　奕

基金项目：辽宁省自然科学基金（）

作者单位：中国医科大学口腔医学院·医院正畸教研室，辽宁省口腔疾病重点实验室，辽宁沈阳

通信作者：刘奕，电子信箱：liuyi

摘要：史密斯-马吉利氏综合征（Smith-Magenissyndrome，SMS）是一种罕见而复杂的遗传综合征，由染色体17p11.2缺失或维甲酸诱导1（retinoicacidinduced1，RAI1）基因突变导致的疾病。SMS的临床特征包括颅面畸形、发育迟缓、认知障碍和行为异常等。SMS患者的颅面发育具有典型的特征，且随着年龄的增长颅面畸形逐渐加重。文章就SMS的病因、颅面表型、发生机制、诊断和治疗做一概述。

关键词：史密斯-马吉利氏综合征；维甲酸诱导1；染色体17p11.2；颅面发育

　　史密斯-马吉利氏综合征（Smith-Magenissyndrome，SMS）是由染色体17p11.2缺失或维甲酸诱导1（retinoicacidinduced1，RAI1）基因突变导致的一种罕见而复杂的遗传综合征［1-2］，在年由Smith等首次报道。SMS［在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）#］的患病率约为1/，新生儿发病率约为1/［3-5］。约90%的SMS患者病因为染色体17p11.2的杂合性缺失，典型缺失片段约为3.7Mb，包含RAI1等65个基因；约10%的SMS患者发生RAI1基因突变，导致RAI1单倍剂量不足。此前研究表明，RAI1基因缺失或突变的患者表现出了大部分的SMS表型，RAI1是一个剂量敏感基因，是SMS的主要致病基因［6-9］。SMS的典型临床特征包括颅面畸形、骨骼缺陷、发育迟缓、智力迟钝、神经行为异常、肥胖以及昼夜节律颠倒等［10-11］。SMS患者的颅面发育具有典型的特征，且随着年龄的增长颅面畸形逐渐加重。本文就SMS的病因、颅面表型、发生机制和诊断治疗做一概述。

1　病因

1.1　染色体17p11.2缺失　典型缺失片段［从肿瘤坏死因子受体13B（TNFRSF13B）基因到自噬相关基因ULK2］约为3.7Mb，最小的缺失片段［从磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶（PEMT）基因到耳聋基因MYO15A］约为kb［12-14］。Girirajan等［6］对染色体17p11.2缺失患者进行基因型与表型的相关研究，结果显示SMS患者的身材矮小可能与固醇调节元件结合转录因子1（SREBF1）和丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT1）之间的片段缺失有关，听力障碍可能是受到巨大致死基因-1（LLGL1）、肿瘤抑制基因FLCN和耳聋基因MYO15A单倍剂量不足的影响。

　　染色体17p11.2缺失片段中若存在与其他疾病相关的基因，可导致SMS与其他截然不同的遗传疾病在个体中共同存在。（1）MYO15A基因缺失可导致非综合征性耳聋（OMIM#），SMS患者则表现为感觉神经性听力损失［15］。（2）TNFRSF13B基因缺失可导致免疫球蛋白A缺乏症（OMIM#）和变异型免疫缺陷病（OMIM#），SMS患者也就表现出了相关表型［16-17］。（3）PEMT是非酒精性脂肪肝的易感基因，这可能增加了SMS患者非酒精性脂肪肝的发生率［18］。（4）FLCN是一种肿瘤抑制基因，其与Birt-Hogg-Dubé综合征（OMIM#）相关，易使SMS患者发生肺囊肿、自发性气胸、肾脏和皮肤肿瘤。Dardour等［19］就报道了1例58岁的SMS女性患者患有双侧肾脏肿瘤的病例。（5）脂肪酸代谢调节基因ALDH3A2与Sjogren-Larsson综合征（OMIM#）关系密切，Sjogren-Larsson综合征是一种常染色体隐性遗传的神经皮肤疾病，表现为鱼鳞藓、智力低下、痉挛性麻痹、黄斑营养不良和脑白质病等。Rizzo等［20］研究发现，与RAI1基因突变的患者相比，染色体17p11.2缺失的SMS患者更易表现出皮肤干燥的症状，这很可能与ALDH3A2基因缺失有关。

　　除RAI1和一些特定疾病相关基因外，缺失片段中的其他基因也可能影响SMS表型的外显率和严重程度，但具体相关机制还需进一步的研究来确定［21］。

1.2　RAI1基因突变　RAI1在不同物种间高度保守，在人和鼠之间存在84%的同源性。RAI1由大于kb的6个外显子组成，其中包括编码个氨基酸的4个编码外显子，约95%的编码区位于外显子3［22］。SMS患者的RAI1基因突变包括编码区内的插入或缺失突变、移码突变以及错义和无义突变［23-25］。

　　RAI1是一种与神经系统、颅面发育、肥胖以及社交行为等相关的基因［26］。已往研究表明，RAI1蛋白是一种高表达的神经元蛋白，与神经行为障碍相关。Tahir等［27］通过对脊椎动物非洲爪蟾和热带爪蟾模型的研究发现，RAI1蛋白在发育中的颅面组织和神经系统中表达，且其对神经和颅面的正常发育起到关键作用。Rao等［28］通过对RAI1的分子克隆和鉴定研究证实，其是一种与精神分裂症相关的基因，也被认为是自闭症或社交异常患儿的致病基因。Сhurbanov等［29］通过全外显子组测序研究发现，RAI1与阿尔泰家族非综合征性听力丧失相关。此外，Chen等［30］研究发现RAI1可能与男性睡眠呼吸暂停综合征有关。

2　SMS颅面表型和发生机制

　　SMS患者的颅面发育具有典型的特征。在婴儿或儿童时期，SMS患儿常表现为宽方脸、小头畸形、前额突出、双眼凹陷、连眉、塌鼻梁和睑裂上斜等，也可表现为面中部发育不全伴小颌畸形，上唇外翻呈朱红色。随着年龄的增长，小颌畸形患儿因下颌骨过度生长而发生变化，表现为下颌前突，其他颅面畸形也变得更加严重（图1）。此外，短而宽的鼻部和塌鼻梁使唇和颏部显得更加突出［11，21，26-27］。目前研究发现，SMS患者可发生唇裂和（或）腭裂，也可伴有颅底异常血管增生症的发生［6，31］。

　　RAI1蛋白在颅面组织中广泛表达，在早期形态发生阶段，其在发育中的骨骼肌、中枢神经系统、眼睛和神经嵴中表达；随着颅面发育，其也表达于鳃弓和耳泡，此时在中枢神经系统中呈现高表达水平；随着颌骨软骨和口腔的逐渐形成，其在整个颅面组织中广泛表达。RAI1单倍剂量不足可导致发育中的颅面畸形，表现为面中部发育不全和异常嘴型。此外，有研究表明SMS患者的神经嵴细胞较少，其迁移似乎也被延迟，这种有缺陷的神经嵴影响了其衍生软骨（筛状软骨、喙下软骨、梅克尔软骨、角状软骨和鳃软骨）的形成［32］。此外有研究发现，染色体缺失片段的大小和遗传背景影响SMS患者颅面表型的外显率［33］。

　　Girirajan等［6］研究表明，与SMS患者腭裂相关的最小缺失片段为1.4Mb，包含16个基因，位于染色体17p11.2~17p12。基因表达阵列数据显示，只有泛素B前体（UBB）在人胚胎发育的第4周和第5周的第一鳃弓（将发育为上颌和下颌）中高表达，UBB参与泛素介导的蛋白水解途径，可作为SMS患者发生腭裂的影响因子。

3　SMS其他表型和发生机制

　　SMS患者身体发育异常常表现为骨骼畸形（短指、身材矮小、轻度到中度脊柱侧凸、小足弓、步态异常等）和眼部与耳鼻喉部疾病［斜视、近视、虹膜异常和（或）微角膜、复发性中耳炎、咽喉功能不全等］。此外，心脏、甲状腺以及泌尿生殖系统的异常也可能发生。

　　SMS患者在认知和适应行为方面表现出广泛的多样性，其中大多数SMS患者表现出轻至中度的智力障碍。SMS表型中非常具有特征性的就是睡眠障碍。据报道，75%的SMS患者存在昼夜节律颠倒，表现为夜间入睡困难、快动眼睡眠减少或缺失、早醒、夜间频繁唤醒和白天瞌睡。此外，与饮食相关行为异常导致的肥胖和婴儿肌张力减退也是常见的SMS表型。SMS神经行为异常包括周围神经病变、丘疹或扁平苔藓、多动症以及挑战性行为（如发脾气、寻求 　　人脑视交叉上核（suprachiasmaticnucleus，SCN）中的松果腺通过昼夜循环中的光刺激控制中枢，从而控制昼夜节律和褪黑激素分泌。研究表明，部分SMS患者常会发生褪黑激素分泌紊乱，导致昼夜节律颠倒，其可能与RAI1蛋白的功能异常相关。RAI1蛋白作为昼夜节律调节因子的增强子，调节生物钟基因CLOCK的转录，转录物反馈调节其他关键的昼夜节律基因，导致昼夜节律紊乱［36-37］。

　　脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）是一种对纹状体神经元生长至关重要的生长因子，也被认为是与能量代谢和传递饱腹感信号相关的因子。Rao等［28］经动物实验研究发现，RAI1通过内含子增强子元件调节BDNF的表达，RAI1单倍剂量不足导致BDNF表达降低，引起无代谢综合征的小鼠食欲亢进、肥胖和脂肪分布的改变。

4　诊断和治疗

　　目前，SMS尚无彻底治愈的方法，早期诊断对SMS患者至关重要。孕妇产检时若发现胎儿颅颌面发育异常，表现出可疑的SMS症状，应在产前通过比较基因组杂交技术检查胎儿染色体17p11.2是否存在微缺失，以得出确切的诊断［38］。此外，SMS患者的母亲再次妊娠时，即使父母染色体及基因分析结果正常，胎儿患病风险小于1%，但仍需进行产前诊断［39］。若患者出现肌张力减弱、发育迟滞或先天性异常等SMS症状时，应及时进行比较基因组杂交技术和基因组测序分析，通过分子技术和临床表型做出确切诊断［40］。

　　早期诊断有利于医生对SMS患者的生长发育异常进行及时地干预治疗，其会改善患者的预后［41］。治疗SMS患者颅面发育异常与口腔科联系密切，随着患者年龄的增长，其颅面畸形逐渐加重。因此，SMS患者一经确诊，应积极进行早期干预治疗。此外，对症治疗也是治疗SMS患者的关键。SMS患者若发生唇腭裂、腭咽闭合不全，应进行常规的唇腭裂修复术、腭咽手术。SMS成年患者常出现咬合关系不佳、严重的Ⅲ类骨面型等情况，应进行正畸-正颌联合治疗。在患者发育过程中若表现出言语发育迟缓等症状，应积极进行语音功能训练。

　　由于SMS有多种伴发疾病，因此多学科的评估是必要的。SMS是多系统参与、表型可变化的复杂疾病，尚无统一的临床评估标准。Greenberg等［42］研究表明，建议每年对SMS患者进行眼科、耳鼻喉科、内分泌科、肾内科、神经内科等多学科评估。若患者存在肌张力减弱、低肌肉量和脊柱侧凸等症状，应进行康复治疗和会诊评估。采用多导睡眠描记法对患者睡眠进行评估，并作为临床诊断的依据。患者每年需进行空腹血脂检查、高胆固醇血症的风险评估、甲状腺功能检查和尿常规检查。同时，还应对患者的发育情况、心理社会因素进行评估。

　　随着对SMS越来越多的了解，临床医生能够尽早对患者进行诊断与治疗，以达到更理想的预后效果，提高患者的生活质量。

参考文献略

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