RESORCE研究的探索性分析：基线的AFP和c-Met水平不能预测瑞戈非尼的疗效（摘要号）

RESORCE研究中入组了索拉非尼治疗进展后的肝细胞癌患者，瑞戈非尼对比安慰剂显著延长总生存(OS;HR0.63,95%CI0.50,0.79;P0.)和至疾病进展时间（TTP;HR0.44，95%CI0.36,0.55;P0.）。这一探索性分析旨在评估基线的AFP和c-Met水平是否影响瑞戈非尼的治疗疗效（OS和TTP）。

收集了RESORCE研究入组患者的基线血浆标本，采用液相芯片（MyriadRBM）定量检测循环AFP和c-Met蛋白。共检测例患者，其中可以确切检测到这两个标志物的的患者数为：AFP例，c-Met例。根据蛋白水平的中位数将患者分为两组（高vs.低），采用Cox比例风险模型评估治疗的疗效（HR和95%CI）。

在不同蛋白水平分组的患者中，基线的临床特征均衡。高的AFP（HR1.09,95%CI1.07,1.12;P0.）和c-Met（HR1.32,CI95%1.06,1.63;P=0.）浓度均与患者的不良预后相关。此外，高水平AFP还与更短的TTP相关（HR1.05,95%CI1.03,1.07;P0.）。然而，瑞戈非尼治疗带来的OS和TTP的获益与AFP和c-Met蛋白表达无关，见下表1。蛋白与治疗的交互作用无统计学意义。

这一研究提示，瑞戈非尼治疗肝细胞癌的疗效与患者基线AFP和c-Met蛋白表达无关。目前，还没有发现可以预测瑞戈非尼治疗疗效的单个生物标志物。

（二）REGOMA研究：瑞戈非尼治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）的II期临床试验（摘要号TPS）

这一II期研究入组了手术联合Stupp方案治疗后进展的GBM患者（RANO标准评价），1:1随机分配接受瑞戈非尼mg／天，用药3周停药1周，或罗氮芥mg／m2，每6周用药1次。计划随机例患者，分层因素为手术后复发的时间。主要研究终点为：瑞戈非尼能否延长GMB患者的总生存；次要研究终点包括无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）和生活质量。研究采用RANO标准进行疗效评价，患者每8周复查1次头颅MRI。探索性分析包括可能预测瑞戈非尼疗效的肿瘤组织血管生成和代谢标志物。研究于年11月启动，截至年1月，已经入组例患者，计划最终分析的时间为年12月。

II期临床研究：瑞戈非尼单药治疗化疗耐药后的晚期或进展性胆管癌（摘要号）

胆管癌是一类少见但侵袭性强的恶性肿瘤，多数患者为不可切除的或转移性疾病，5年生存率约为5%。目前无标准的二线治疗方案。这一单臂II期临床研究旨在评估瑞戈非尼单药治疗化疗耐药后的晚期或进展性胆管癌的疗效和安全性。主要研究终点预设的无效假设为PFS为2个月，若中位PFS为3.5个月左右，则证明该药有活性（a=0.10，80%检验效能）。次要研究终点包括OS、PR和DCR。最先入组的3例患者接受瑞戈非尼mg／天治疗，用药3周停药1周，在评估毒性后，后续入组患者改为瑞戈非尼mg／天治疗。截至目前，37例患者接受了至少1个剂量的瑞戈非尼治疗，其中28例患者可以评价疗效。所有入组患者均接受过吉西他滨联合顺铂治疗。患者的评价年龄为62.5岁（34.5-82.8），其中女性17例（46%）。3例（10.7%）患者取得PR，18例（64.3%）患者为SD，DCR为75%，7例（25%）患者OD。所有37例患者的中位PFS为3.55个月（95%CI2.1-5.72），中位OS为5.55个月（95%CI4.04-NA）。12个月和18个月的生存率分别为42%和38%。在接受过1个周期治疗的30例患者中，中位PFS和OS分别为3.91个月（95%CI=3.55-9.79）和13.4个月（95%CI=5.06–NA）。安全性报道与既往相似，3-4级不良事件（AE）发生率为40.5%。最常见的AE为高血压、低磷酸盐血症、手足综合症，血胆红素升高。11例（30.6%）患者需要进行剂量调整。这一研究显示瑞戈非尼用于化疗耐药的晚期或转移性胆管癌，显示出有前景的疗效，支持后续临床研究进一步验证。

澳大利亚胃肠道试验组牵头的国际多中心随机、双盲III期临床研究IntegrateII：瑞戈非尼对比安慰剂治疗耐药性晚期胃食管癌（AGOC）（摘要号TPS）

AGOC是一类预后较差的恶性肿瘤，化疗进展后的患者目前没有标准的治疗方案。II期研究INTEGRATE显示瑞戈非尼治疗AGOC患者，可以有效延长PFS，且OS也有延长的趋势。各个地区患者的疗效有差异，但均能从瑞戈非尼治疗中获益。这一III期研究IntegrateII旨在评价瑞戈非尼能否延长所有入组患者以及亚洲患者的OS。这一随机、双盲、安慰剂对照的III期研究入组了全球多个地区（包括澳大利亚／新西兰、加拿大、韩国、日本、台湾和美国）的患者，分层因素包括：肿瘤部位、地理位置、既往是否接受过VEGF抑制剂。研究入组了组织学确诊为AGOC，有可评估的病灶的晚期或局部晚期，二线化疗进展后的患者，2:1随机分配接受瑞戈非尼mg／天治疗，用药3周停药1周或最佳支持治疗，用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、RR、生活质量、安全性，探索潜在的预后和预测指标，不同地区患者瑞戈非尼的药代动力学。假设安慰剂组的中位OS为4.5月，2:1随机例（50%来自亚洲）患者，将有90%的效能去检验OS，HR为0.67（双侧的α为0.05）。在分别有1/3和2/3的样本量达到研究终点时进行2次中期分期。截至年1月，澳大利亚／新西兰的28个研究中心有12个已经开始入组，共入组4例患者。目前加拿大和韩国都分别有12个研究中心获批。韩国预计年2月开始入组。台湾，日本和美国目前仍在等待方案审批。

II期临床试验SARC研究：瑞戈非尼治疗骨和软组织来源的晚期尤文肉瘤及相关肿瘤（EWS）（摘要号05）

这一单臂II期研究旨在评估瑞戈非尼治疗EWS的疗效和安全性。入组既往至少接受过一线治疗进展后6个月内的EWS患者（年龄18岁，ECOG0-2分，器官功能良好）。要求患者既往未接受过口服激酶抑制剂。给予瑞戈非尼mg/d，qdX21d，q28d，可以根据毒性和AE进行剂量调整。主要终点为8周的PFS（PFS8w）（RECIST1.1标准）。若要检验PFS8w为50%vs25%，需入组30例患者（α为0.05，检验效能91%）。/9至/3，在美国14个研究中心入组30例患者（中位年龄32岁，范围19-65；男／女=20/10；ECOG0/1/2=16/13/1；骨，12例；软组织，18例；中位治疗线数5，范围1-10）。最常见的3度毒性为低磷酸盐血症（6例）、高血压（2例）、ALT升高（2例）和乏力、腹痛、腹泻、低钾血症、口腔粘膜炎、中心粒细胞减少和皮疹（各1例），未报道有4度毒性。13例患者进行过≥1次的剂量减低，最常见的原因为低磷酸盐血症（7例），2例患者因为毒性停药。1例患者在入组30天后死亡，未报道瑞戈非尼相关的死亡。患者的中位PFS为3.6月（95%CI2.8-3.8m），PFS8w为73%（95%CI57-89%）。最佳疗效为PR／SD／PD／不可评价的患者分别为3/18/7/2例，RR为10%。2例PR患者检测到EWSR1融合（FISH法），另1例PR患者为CIC-DUX4融合。这一研究达到主要终点，瑞戈非尼毒性与既往报道相似。

REGOSARC研究中，软组织肉瘤患者进展后交叉接受瑞戈非尼治疗的疗效（摘要号52）

安慰剂控制的II期研究REGOSARC，显示瑞戈非尼用于平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）和其他非脂肪肉瘤（OTH）中有显著疗效。这一研究中随机到安慰剂组的患者，进展后允许交叉接受瑞戈非尼治疗，本研究报道交叉治疗患者的疗效。年7月至年12月，非脂肪肉瘤队列入组了例患者。截至年12月，中位随访时间达32个月（初次发表的随访时间为17个月）。定义安慰剂组患者的PFS1为随机至第一次进展时间，PFS2为交叉治疗至第二次进展的时间。研究同时还比较了治疗组和安慰剂组交叉治疗患者接受瑞戈非尼的PFS。如下表2所示，延长随访时间后，研究结果与既往相似，瑞戈非尼组的PFS仍显著优于安慰剂组（HR=0.50[95%CI0.35-0.71]），OS也有获益的趋势，但无统计学差异（HR=0.78[0.54-1.12]p=.18），这可能是因为绝大多数（55/68）的安慰剂组患者接受了交叉治疗。交叉治疗组患者接受瑞戈非尼治疗的PFS比试验组的PFS稍短，但无统计学差异（HR=1.21,[0.84-1.73]p=0.30）。

总结

肿瘤发生发展是一个复杂的过程，与肿瘤增殖、血管新生和肿瘤微环境相关的信号通路激活密切相关。瑞戈非尼作为三通道多激酶抑制剂，可以抑制多种激酶，包括：与血管（淋巴管）生成相关的VEGFR1-3、TIE2、肿瘤微环境相关的PDGFR-β，FGFR和肿瘤增殖相关的KIT、RET、BRAF。本次ASCO会议上还有一项体外研究报道，显示瑞戈非尼可以显著抑制神经母细胞瘤细胞株的生长，同时引发下游信号通路的变化。基于瑞戈非尼的作用机理，期待未来瑞戈非尼能广泛应用于多种实体瘤。

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