?

肉瘤、乳腺癌/脑瘤、白血病、肾上腺皮质癌

p13.1

多发性外生性骨疣

pten*

20世纪60年代后期,li和fraumeni根据调查280例儿兰横纹肌肉瘤的病例记录和418例死亡证明,报道在5个家族成员中有不同类型的癌症高度集中现象,这些癌包插:骨肉瘤、软组织肉瘤、乳腺癌、急性白血病、脑瘤、胰腺癌、皮肤癌及肾上腺皮质癌等该家族性癌症综合征后被称为li-fraumeni综合征(lfs),也称为乳腺癌肉瘤家族性癌症综合征这是一罕见的介很重要的常染取消体显性系突变,而且已确证了种系p53突变与诊发癌之间的因果关系lfs的一个显著特征是将近50%的受鳃裂囊肿手术累家成员发生多发性原发性肿瘤,说明在lfs家族成员中有高频率的癌症发生与一般人群相比于50岁之前发生癌症的机会增加25倍,其外显率极高,预期90%以上的突变型的基因携带者在70岁以前会发生癌,后来发现种系p53突变与经典的lfs表型存在遗传异质性和变异并非100%相符,而且其他因子,包括遗传性和环境的因子可影响携带相同p53种系突变的患者中肿类型不同如也可出现胃癌、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤及神经母细胞瘤等据估计在lfs患者和家族中,p53种系突变率达505-85%,在变异型lfs中也有10%-30%;超过90%的种系和体细胞性p53突变形式或无突变者出现较高的外显性癌症表现,即赤晃较高和较早的癌症发生率,特别是乳腺癌和脑瘤,此外,也曾报道其他拼接突变产生明显的基因产颈动脉体瘤的症状物破坏对有些lfs家族中基因型与表型不相符的解释包括:转录后p53的改变,内源性启动子的缺陷导致p53信号表达异常,完全性p53缺失,修饰性基因的作用,或其他可影响表型的基因的改变等现已确定p53基因的改变或其编码蛋白质的改变是人类癌症中是常见的基因变化p53的突变在体细胞发生中也很常邮今后研究应阐明p53基因的种系和体细胞性突变的功能意义,发现更精确和快速的测定p53突变的技术,研究在lfs家族成员中进行预测的试给验的医学化理和神会问题,如开展遗传咨询以及根据试验的结果进行癌症预防和治疗干预等

未明

黑素瘤/胰腺癌、异型增生痣、非典型性黑痣

7p31

精原细胞瘤,性细胞瘤/未知

men1

rb/骨和软组织肉瘤、各种癌、白血病、脑瘤

2p16

tfe颈部肿块3/prcc

cdk4和cdk6的抑制物

家族性霍奇金病

结节性硬化

2p21.22,3p21.3,2p32,7p22

神经纤维瘤/神经纤维肉瘤aml*、脑瘤

17p13.1

家族性视网膜母细胞瘤(rb)

未明

xp-g

19q

10q11.2

16p13.3

调节细胞周期,转录,结合f2f

未明

xp-e

色素性干皮病(xp)

pten*(mmca1*)

基因产物的功能

tec

e-钙粘附蛋白

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肾母细胞瘤wagr*

掌跖皮肤解化病

非乳头状(透明细胞)癌

脊索瘤/睾丸畸胎瘤,垂体腺瘤

3p26-p22

遗传方式未定的综合征

家族性腺瘤性息肉病(fap)

9p21

未明

多发性错构瘤综合征(cow-den病)

儿童脑瘤(室管膜下巨细胞星形细胞瘤)/肾癌,面部血管纤维瘤,心脏横纹肌瘤等

fa-c

men ⅱ型有两种亚型:menⅱa型(也称sipple综合征),由髓样甲状腺癌颈动脉体瘤切除术(mtc),嗜铬细胞瘤(pco)及甲状旁腺增生组成;menⅱb型具有特殊的表型,以节神经瘤病、马凡综合征样体型、mtc、pco及较少见的甲状旁腺增生为特征mtc是大多数的men ⅱ型患者的最初表现,并且是他们发病和死亡的主要原因mtc点所有甲状腺癌的5%-10%,它可以不同的方式发生:散发性(占80%);家族性(占20%),包括百men性mtc、men ⅱa及men ⅱbmtc可发生于任何年龄,是小的病例为仅2.7岁的men ⅱa患者在多数病例中,mtc为多中心性,发生在两侧甲状腺叶的上部,常先有状腺细胞的癌前病变

结直肠癌/子宫内膜癌、肝胆及泌尿道癌、胶质母细胞瘤等

由陷性方式遗传的综合征

men是一组累及年轻人和儿童的常染色体显性遗传的先天性鳃裂瘘图片癌症易感综合征,包括menⅰ型、menⅱa和ⅱb

cdh1

9q34

nature genetics:乳腺癌和卵巢癌易感基因rad51c

science tm:能杀死癌细胞的廉价药二氯乙酸盐

17p21

ret(1993)

10q23.3

家族性副神经节瘤

nf2(1993)

药厂的竞争

合并与并购?

综合征

tsc2

调节β-连环蛋白,结合微管

未明

3p14.2

未明

8q24.11-13

hh*信号分子的透膜受体

12q14

与张力蛋白相似的双重特异性磷酸酶

胃腺癌/胃黏膜肠化生

痣样基底细胞癌综合征(nbccs)

1q24-25

li fraumeni综合征

未明

11q23

brca2(1995)

未明

未明

佚名

遗传性乳头状肾癌(hprc)

wt1(1990)

16q22.1

13q12

11p11-11-12

乳腺癌/男性乳腺癌、胰腺等

von hippel-lindau(vhl)综合征

mhc?

xp-c

11q13

q21.2)

家族性类癌

家族性脊素瘤囊性淋巴管瘤

乳头状肾癌/?其他癌

乳腺癌、甲状腺癌(滤泡型)/肠错构瘤性息肉、皮肤黏膜毛膜瘤(trichilemmoma)

更多专题...

19q13.2

hamartin

乳头状肾细胞癌

遗传性前腺癌

表16-1已知的遗传性癌综合征

hpc1

oncogene:新型dna抗癌疫苗问世

胰岛细胞瘤/甲状旁腺增生,垂体腺瘤

ext1

apc(1991)

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外生性骨疣(骨软骨瘤病)/软骨肉瘤

-->

12q22

霍奇金淋巴瘤/未知

11p13

ajp:microrna调节异常或能导致黑素瘤的发生

连锁分析发现,men ⅱ型的基因定位于染色体10q11.2,后被鉴定为ret前癌基因,编码一属于gdnf家族的受体酪氨酸激酶在人类中,ret突变可引起四种不同的综合征:men ⅱa、menⅱb、非men和mtc及先天性鳃裂囊肿手术费用巨结肠病(hirschsprung病)在menⅱ型中已确定ret前癌基因的种系突变,是迄今唯一已发现累及一种癌基因的种系突变示例(其他均为抑癌基因的种系突变)基因型与表型相关性的研究发现:men ⅱa型95%的突变位于ret基因第10-11外显子,涉及其编码蛋白的细胞外域5个半胱氨酸之一;855djd men的mtc突位位于同一域,涉及第634密码子;95%men ⅱb突变位于外显子16,涉及第918密码子利用基因试验可以确定ret基因种系突变的携带者,其家族成员也应尽早测试相同的突变在突变未被检出的情况下,可用基因连锁分析来评定高危险的家族成员,如果连锁分析中所用的标志物足够,试验的精确性右达到99%此外,也可用生化试验来帮助诊断,如测定基础和五肽鳃裂囊肿手术费用胃泌素刺激后的血清降钙素,可诊断85%的menⅱa和ⅱb;10%的mtc已有转移灶出现基因试验结果和生化试验结果大多相箱,而基因试验可提供更及时的诊断和处理ret基因突变的外显率极高,mtc发生转移杖早,故根据基因试验阳性结果及早进行预防性甲状腺切除术是合理的

11p12-p11

pgl

blm*(1995)

13q14.3

家族性乳腺癌1

肝细胞生长因子(hgf)的透膜受体

xp-d

肾透明细胞癌/嗜铬细胞瘤、视网膜血管瘤、眼和脑血管母细胞瘤、肾和胰囊肿等

p21ras的gap蛋白质,绫事先同管?

tuberlin,与gap3同源,具rap1-gap活性

听神经瘤、脑膜瘤/胶质瘤、室管膜瘤

tsc1

nf1(1991)

ⅱb型:嗜铬细胞瘤、黏膜错构瘤、fmtc*

cdk4

二、li-fraumeni综合鳃裂瘘管征

camey综合征

13q32-q33

副神经节瘤/颈动脉体瘤,嗜铬细胞瘤等

xp-b

多发性内分泌肿瘤ⅰ型(men1)

2q21,

11q22

以下介绍三种分子发病机制不同的有代表性的hcs来说明研究hcs对癌症分子遗传学的贡献以及其所产物的新问题有些hcs如wilms瘤、fap、hnpcc等已在其他章节中介绍,不再重复

fa-d

at是一种影响多个系统的进行性变质性疾病,涉太神经变性、免疫缺陷、早老、基因组不稳定、易患者瘤及对放射敏感等患at的儿童出生时似乎正常,但到两岁左右开始出现走路摇晃不稳、说话含糊不清的现象共济失调的出现标志着小脑的进行性变性导致缺乏控制肌肉的能力另一个典型的征候是在眼角、耳和颊部等接触阳光照射的部位出现蜘蛛样的小先天性第一鳃裂瘘管血管扩张约有70%的病儿伴有体液和细胞免疫缺陷(包括igg2、iga和ige水平降低和细胞免疫缺陷),引起呼吸道反复感染,甚至威胁生命他们发生癌症的危险比相当年龄的对照人群约高出1200倍,大多(85%以上)为淋巴系统恶性肿瘤和白血病,其他恶性肿瘤(如乳腺、胃、肝、胰、卵巢、口腔及唾液腺等癌,髓母细胞瘤和胶质瘤等脑瘤)的发和率也增高他们对放射线特别敏感,不能耐受通掌 放射治疗有的患者还有轻度的糖尿病、早老、生长缓慢和射材矮小等流行病学调查估计其发生率为1/10万-2.5/10万且无种族,地理和性别上的差异

ext2

?藉rna多聚酶ⅱ调节转录的延伸

hgf/sf*

met

wrn

3p25-p26

19p13.3

5q21

未明

16p13.2-

皮肤癌,骨肉瘤/甲状旁腺腺瘤,胃癌,肉瘤等

dna解旋酶颈动脉体瘤分型

家族性睾丸癌

由显性方式遗传的综合征

at是一种常染色体隐性遗传疾病,双亲可无症状,但携带引起at的隐性基因atm(m是指突变的)只有纯合子发病,而杂合子本身并不发病,但杂合子也有增加癌症的危险(如乳腺癌)atm的基因座位于染色体11q22-23,基编码蛋白质相对分子质量为含3056个氨基酸的蛋白质,主要位于细胞核和微粒体内,参与细胞周期的进行及对dna损伤的细胞周期控制点反应其在组织中分布甚广,at患者的细胞中atm基因突变性功能失活,使细胞处于持续的氧化应激状态,即细胞内氧自由基水平增加,而保护细胞免遭氧化物害的信号转导途径有缺陷at细胞表型方面的异常包括:在细胞培养中寿命短,细胞骨架异常,染色体不稳定,对电离辐射过度敏颈动脉瘤感,在at细胞中依赖p53的细胞周期g1期的控制点反应延缓,依赖p53诱导的下游基因gadd45、mdm2及p21wafl/cipl的反应也延缓,修饰某些转录因子活性的激酶(如ap-1和nf-kb等)的活化反应有缺陷因此atm基因可以被认为是对自由基和氧化破坏细胞大分子的应激反应中激活这些信号转导途径的上游调节基因(伟感基因)而不是其下洲的效应基因,这可以解释at患者的多方面的表型:如在at患者中小脑purkinje细胞和颗粒细胞及胸腺胞的丧失是由于在发育中这此细胞中的强烈信号活动使细胞内氧自由基(包括超氧阴离子,氧化氮等)水平上升,而保护这些细胞免遭氧化应激反应破坏的防御机制却因atm缺乏而发生障碍,历而造成对破奈的积累呈易小儿淋巴管瘤感,导至它们不恰当地凋亡,此外,早老细胞端粒的缩短和毛细血管扩张也与过度氧化损伤有关,而缺乏细胞周期控制点可能与at患者易患肿瘤有关atm基因的鉴定将导致发展可靠的诊断试验,包括产前诊断和at家族成员中突变携带者的检测,及筛选人群中易患乳腺癌的高危对象,最终可能有产地治疗该病此外,发现这个多效能基因将提供更好地了解几种基本的细胞机制,其价值将远远超过对at综合征发病分子机制的理解

抑制转录

多发性内分泌肿瘤ⅱ型(men2)

我来说两句

7q31.1-34

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未明

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1p36

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17q11.2

met

9p34.1

t(x;1)

胃肠构瘤息肉/唇、口腔、皮肤色素斑,乳腺癌,宫颈癌,卵巢癌等

食管癌/黏膜白斑

长久以来已认识到家族史是构成癌症危险因素的重要组成成分,家簇史对确定遗传性联系很重要一个人是否携带癌症易感基因的唯一线是家族史和癌发生的形式但应该指同,家族史中单有几个癌症的病便不一定表示患者有癌是由遗传诱发的,因为癌症是一常见病,许多人的癌症“家族史”其实纯粹是由机会所致应使医师提高警惕患者可能有遗传性癌的征候是:早年发生(如一个三十几岁的妇女发生乳腺癌),多个部位(如在结肠中有多个独间肿瘤,或双侧性视网膜母细胞瘤等),或多种类型的肿瘤(如肉瘤、脑瘤、白血病等)如有多个家族成员在特别年轻第三鳃裂瘘时发生癌或发生多个原发性癌,或还出现其他少见情况如先天性畸形时,应考虑hcs的可能性,自从20世界70年代确定第一个hcs(视网膜母细胞瘤)以来,迄今已报道了30余种不同的hcs(见表16-1)

未明

周期素依赖酶

英国最大的制药企业葛兰素史克公司(nyse: gsk)完成收购reliant药业公司,收购价为16.5亿美元

cmm1

家族性黑素瘤

转录物“menin”的产物功能未明

9q22.3

nature medicine:垃圾dna可促进癌细胞生长

stk11(1998)

15q26.1

3p25.1

dna修复解旋酶,核苷酸修复,对紫外线照射引起的dna嘧啶二聚体的切除修复

先天性再生不良性贫血(fanconi贫血)

基因(鉴定年份)

atm(1995)

遗传性癌症综合征的研究进展现已能对hcs家族成员进行基因预测血管淋巴管瘤试验和开展遗传咨询遗传咨询是把hcs的基因本科学知识以实际能理解的方式教育患者及其家族成员对有癌症家族史的,处于癌症危险中的,或转诊来作基因试验的患者及他们的家属都应该提供知适当的咨询遗传咨询实际上是一个教育的过程,应遵循个人自愿和保密的咨询遗传咨询实际上是一个教育的过程,应遵循个人自原和保密的原则,需要患者的信任和同意,谨慎地外理环绕基因试验的一些复杂的伦理、法律和社会心理学问题hcs的筛查应包括三个步骤:(1)通过检查来确定高危的家族,特别应对早龄发病、发生部位异常和多发性原发癌应给予特别注意;(2)进行基因诊断试验以确定携带嫌疑基因突变型的家族成员;(3)发现携带有癌症易感基因的人,应给予及时检查(如内镜检先天性耳前鳃裂瘘管查与乳腺造影等),并对家族成员提供遗传咨询,教育家族成员关于癌症的危险因素,解释阳性家族史的意义,提供心理和社会的帮助等服务遗传咨询一般是由专业人员组成的小组提供,他们之中有医师、临床遗传学家、心理学家、护理人员和社会工作者然而,随着可供应的基因试验越来越多,专业人员将远远不够,一般的肿瘤家和基层医师也应接受这方面的培训,以能评估hcs的危险和确定能从基因试验和遗传咨询中得益的人预计到21世纪中叶,大多数的基因试验和遗传咨询将能在基层医院中进行

?dna修复

oeutz-jegners缩合征

6p

fa-a

胰腺癌/未知

转录因子,对dna破奈和应激的反应,凋亡

膜蛋白与细胞骨架连接

?dna解旋酶

* 游客填写* 用户名鳃裂囊肿手术后* email

调节细胞周期

gdnf*的透膜受体酪氨酸激酶

皮肤癌、脑瘤、肺癌、胃癌、白血病/皮肤对光敏感、色素化异常、毛细血管扩张,神经系统异常、性腺发育不全、身材矮小、头颅小、早老、眼结膜乳头状瘤、血管瘤、终维瘤、唇表皮瘤、角化束皮瘤等

未明

10q25

痣,心房黏液瘤,黏液性神经纤维瘤,雀斑样痣等

葛兰素史克16.5亿美元收购reliant药业

家族性肾细胞癌

rothmund-thom-son综合征

同上?

9q22.3

争性白血病、淋马瘤、多种癌/面部红斑、免疫缺陷、身材小

未明

wiedmann-beck-with综合征

蝴蝶状红斑(bloom)综合征

p53(tp53)(1990)

xp-a

cell:nlrc5蛋白可有效调控免疫细胞的活性

癌症本质是一种基因性疾病,是先天性耳前瘘管发炎由不同基因座上的遗传性或体细胞获得性突变积累的结果,促使具有有侵袭性能的细胞克隆选择所致极大多数癌的基因突变发生在体细胞,即只出现在患者的癌细胞中但大约1%的癌发生在有明确遗传性癌综合征(herditary cancer syndrome,以下简写为hcs)的个体,这些个体中每个细胞都有携癌症易感基因的特殊种素突变(germline mutation)hcs虽然并不多,但在生物学上却很重要,通过对这些综合征特殊空矿业的研究,不仅对遗传性癌的分子起源和发病机投影提供了理论仍据,更重要的是对一般散发性癌症的分子基础也提供了重要的线索因散发性癌的体细胞突变(somatic mutation)也常累及这些癌症易感基因颈动脉体瘤手术(cancer susceptibility genes),它们在正常细胞生长的控制中也起作用,因此研究hcs还阐明了一些被突变的癌症易感基因所编码的蛋白质所破坏的细胞信号途径的功能估计高达10%-15%的癌均有一遗传性的亚型,故进一步研究hcs将对散发性癌症的研的提供新的信号和防治策略

肾母细胞瘤(wilms瘤)

10q23.3

jci:以ips细胞培育出抗癌细胞

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p16(cdkn2)(1994)

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众说风云 (已有0条评论)

?dna修复

丝氨酸/苏氨酸激酶

四、多发性内分泌肿瘤(men)

神经纤维瘤病ⅱ型(nf1)

aml/全血细胞减少,骨骼异常,肝癌,头颈部鳞癌,食管癌,宫艰癌,阴部及肛门鳞癌等

dna修复,?诱导p53

me第二鳃裂瘘管nⅰ型(也称wermer综合征),其主要特征为:消化性溃疡(zollingre-ellison综合征)和内分泌异常,包括垂体前叶腺瘤(44%)、甲状旁腺增生和功能亢进(95%)、胰岛细胞瘤或癌(75%)及肾上儿腺腺瘤或(16%)此外,还可出现支气管和十二指肠癌、类癌、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤(vma)及多发性软组织脂肪瘤等men ⅰ有不同的突变形式:包括框架移位,无义和错义突变及框及框内缺失等,其外显率很高,80%的突变基因携带者在50岁左右发病

wilms瘤,器官或半身肥大、肝母细胞瘤、肾上腺皮质癌

三、毛细血管扩张-共济失调综合征(at)

染色体

与rad51蛋白质相互作用,修复双链dna断裂

遗传性非息肉病性结直肠癌(hnpcc)

结直肠癌/胃洱肿瘤chrpe*、颌骨瘤、带鳃裂瘘管外瘘口位于状瘤、髓母细胞瘤等

xp-f

vhl(1993)

乳腺癌/卵巢癌

前列腺癌/脑肿瘤

nature:抑癌基因p53与arf作用途径

dna错配修复

msh2(1993) mlh1(1994) pms1,pms2 msh6(1996)

ⅱa型:髓样甲状腺癌嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生

11p15

家族性乳腺癌2

ptch*(1996)

神经纤维瘤病ⅰ型(nf1)

wt2,wt3 ?p57/kip2 ?其他

未明

毛细血管扩张共济失调(at)

多灶性类癌/未知

未明

软组织肉瘤、黑素瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、aml/脑膜瘤

原发及/有关的肿瘤或其他特征

淋巴瘤/小脑性共济失调,免疫缺陷,在杂合子中乳腺癌

未明

ext3

wemer综合征

8p12-p11.2

prca1

rb1(1986)

家族性胃癌

plos one:母乳hamlet物质可杀死40种癌细胞

(p1.2;

22q12.2