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「贵州北科」 GZ·BEIKE BIOTECHNOLOGY “自古埃及人首次记录肿瘤以来，人类就开始了与癌症的抗争。 ”历经千百年，我们已经了解了许多有关癌症的知识，癌症如何传播、如何抵抗以及如何被击败，因此也有了越来越多针对性治疗癌症的现代化手段。 但癌症是一种全身性疾病，关于癌症的更多秘密还没有被破解，这主要在于肿瘤所处的肿瘤微环境（Tumormicro-environment,TME），它包括与周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性炎性细胞、各种信号分子和细胞外基质的相互关系。 下面，让我们一起欣赏肿瘤内部微环境的复杂与美感，原来肿瘤并不简单。 1.肿瘤微环境 肿瘤与肿瘤微环境就像“种子”与“土壤”的关系，二者相互促进，相互制衡，构成了一个复杂的综合系统。肿瘤的生长与转移都与周围环境息息相关。 △增殖的乳腺肿瘤细胞（带有绿色核的白色细胞，表明增殖标记Ki67的表达）和静止的肿瘤细胞（白色细胞的细胞核中没有绿色染色）在微血管利基周围。 2.微血管网 在骨髓（和其他器官）中的大多数休眠的播散性肿瘤细胞（DTC）都在微血管中发现。经过数年甚至数十年的潜伏期后，如果这些微血管开始生长，那些静止的肿瘤细胞就会受到刺激，发展为转移性肿瘤分子。 △这张共聚焦图片显示的是来自Balb/C小鼠的股骨髓的静止的肿瘤细胞（绿色）与微血管连接（层粘连蛋白抗体标记基底膜，核染灰色）。 微血管是重要的肿瘤转移方式，内皮细胞进行装饰并形成一个漂亮的微血管网，就是肿瘤细胞得以成就霸业所依赖的“网络”。 △此共聚焦显微照片显示形成微血管网络的内皮细胞 3.淋巴结 肿瘤细胞对淋巴结的亲和力是众所周知的。肿瘤细胞可与原发肿瘤分离并在血液中循环多次，进入淋巴系统。通常，在大多数癌症中，转移开始于通过淋巴管扩散到引流淋巴结。 △单个已扩散肿瘤细胞（白色）浸润了小鼠的淋巴结。显示了血液内皮细胞（红色），淋巴管内皮细胞（绿色）和DNA（蓝色）。 淋巴结是许多肿瘤转移的初始部位，而淋巴结微环境也为肿瘤细胞的增殖提供了肥沃的“土壤”。 △淋巴结的低倍放大图像，显示血液内皮细胞（红色），淋巴管内皮细胞（绿色）和DNA（蓝色）。 淋巴结还是身体的“守卫者”，将转入的淋巴过滤，并使先天性和适应性免疫系统中的细胞相互结合，让体内的淋巴细胞（白细胞）能够在整个血流和淋巴管中不断循环，寻找细菌和癌细胞等入侵者，随时“备战”。 △小鼠淋巴结的一部分，显示了血管内皮细胞（红色），淋巴管内皮细胞（绿色）和DNA（蓝色）。 4.肿瘤转移 在肿瘤微环境中，内皮细胞常善于“伪装”，有时会促进乳腺癌细胞的增殖和迁移，而在稳定的微血管环境中，乳腺癌细胞却处于静止不增殖状态，简直是个“两面派”高手。 △此共聚焦显微照片描绘了内皮细胞（用CD31染色，红色），乳腺癌细胞（白色）和增殖细胞（通过增殖标记Ki67在细胞核中的阳性表达来指示，绿色）。 乳腺癌细胞甚至可以伪装成神经元，从而可以逃避免疫系统的监测，并成为脑瘤，惊艳如梵高的星空。 △星形微星状星形胶质细胞（青色）包裹的大脑微脉管系统（红色）上已扩散的乳腺肿瘤细胞（绿色）。 骨髓是一种动态器官，是多种细胞类型尤其实体瘤的转移首选部位，一旦癌细胞扩散到骨髓，预后通常很差，因此，有必要进一步了解这种转移性肿瘤细胞的繁殖地，以改善未来的治疗方法。 △骨髓共聚焦显微照片，呈彩色，显示内皮（绿色），基底膜（红色）和DNA（灰色）。 与原发性肿瘤相反，转移是造成大多数癌症死亡的原因。通过与原发肿瘤分离，癌细胞可以在血液中循环并在远处的器官中引发肿瘤。循环中的肿瘤细胞（CTC；在血液中发现）和/或弥散性肿瘤细胞（DTC；在骨髓中发现）的存在与某些癌症中较高的复发风险相关。好在现在一些灵敏的检测方法可以在更早的阶段发现这些转移性细胞，从而实现更好的检测和治疗选择。 △单个静态DTC（绿色且缺乏增殖标志物Ki67，品红色的表达）位于泛泛层粘连蛋白阳性结构（红色）中。 另外，除了我们熟知的小鼠模型，斑马鱼现在也成为了人类癌症动物模型的新成员，正在为癌症研究做出贡献，尤其在肿瘤的早期阶段，斑马鱼模型对肿瘤微环境的研究，包括血管生成、局部浸润甚至转移扩散上，都有很大优势。 △斑马鱼异种移植模型的实时共聚焦图像。人黑素瘤细胞在斑马鱼脉管系统（红色）上形成Ena/Vasp-mNeonGreen富集的粘着斑样结构（绿色）。 肿瘤微环境对肿瘤的发生与发展至关重要，这也是当今医学研究的重点和难点，但随着科学家们对复杂肿瘤微环境的更多探索与研究，相信更高效的治疗方式及药物也将会在不久的将来问世。END 参考资料：
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