余恺综述任艳审校

嗜铬细胞瘤及副神经节瘤（合称PPGLs）为分别起源于肾上腺髓质、肾上腺髓质以外交感神经节或副交感神经节嗜铬细胞，伴或不伴儿茶酚胺过度分泌的罕见神经内分泌肿瘤，每年每，人中有2-8人患病，占继发性高血压病因的0.1%-0.6%。PPGLs的危害主要来自两方面，其一为短时间大量儿茶酚胺入血会显著增加急性心血管事件的发生率；另一方面，长期高儿茶酚胺血症也将导致心肌病、心肌纤维化或心功能异常。PPGLs的转移与预后不良显著相关，有转移的PPGLs患者5年生存率仅50%。既往文献报道嗜铬细胞瘤（PCC）、副神经节瘤（PGL）的转移率分别在5-20%、15-35%，但近年两项大样本回顾性研究均表明PPGLs的转移率被显著低估，梅奥诊所的研究表明在位转移性PPGLs患者中，人为初诊良性PPGLs患者（中位进展期为5.5年），欧洲多中心的数据也提示在位转移性PPGLs患者中，73人初诊为良性的PPGLs患者（随访时间5年）。基于PPGLs的高转移倾向，WHO在年废除了良恶性PPGLs的分类，将所有PPGLs定义为转移性内分泌肿瘤。

美国内分泌学会（TES）、中华医学会内分泌学分会肾上腺学组及美国国立综合癌症网络（NCCN）均推荐对非转移性或微小浸润的PPGLs患者采取手术治疗。对I-MIBG显影阳性的转移性患者，中华医学会内分泌学分会肾上腺学组推荐I-MIBG治疗或化疗，否则，仅推荐化疗；若I-MIBG或化疗均无效，推荐尝试局部放疗、伽马刀治疗、射频消融及栓塞等方式治疗。对于转移性PPGLs，NCCN给出了较详细的治疗方案：1、对于局部不可切除的PPGLs患者，推荐局部放疗和（或）联合减瘤手术，若I-MIBG显影阳性推荐I-MIBG治疗，若生长抑素受体显影阳性推荐肽受体放射性核素治疗；2、对于远处转移的患者，若无症状建议观察，若有症状，治疗方式选择除同局部不可切除PPGLs患者的治疗方案以外，推荐化疗及临床实验。

TNM是目前国际上最为通用的肿瘤分期系统，TNM分期与肿瘤进展及预后密切相关。美国癌症联合会（AJCC）基于PPGLs原发灶解剖学特点与预后的相关性，是否转移及转移累积的组织、器官制定了第一个PPGLs分期系统（表1），能够用于指导临床医生确定手术的类型和范围，辅助治疗及新辅助治疗方案的选择，以及转移性PPGLs患者的随访。虽然有研究报道SDHB、ATRX及SETD2等相关，但遗憾的是该版TNM分期系统未纳入基因作为分期因素。

现有治疗方案下，转移性PPGLs的5年总体生存率仅50%。且，现有指南缺乏转移性PPGLs量化、个体化治疗方案推荐和剂量学推荐。因此，我们通过关键词“（嗜铬细胞瘤或副神经节瘤）和治疗”检索PubMed数据库，并结合AJCC的TNM分期，总结现有各治疗方案的优劣、选择及剂量学相关内容，聚焦新的治疗方式，为未来PPGLs的治疗及研究提供新思路（纳入文献截止年09月27日）。

表1.AJCC制定的PPGLsTNM分期系统

PPGLs的治疗包括手术治疗及非手术治疗。对于不愿手术的PPGLs患者，或不能手术切除的PPGLs，推荐采用包括化疗、放疗及放射性药物治疗等在内的非手术治疗方式治疗。

一、手术治疗

除病情危重不宜手术，不愿意手术，及易发生手术并发症的高危患者（如，颈动脉体区域的副神经节瘤）外，手术治疗一直被认为是PPGLs的主要治疗方法。

早期仅推荐无转移的PPGLs患者，或微小浸润的PPGLs患者采取手术治疗，且推荐大部分的PPGLs首选腹腔镜治疗而非开放式手术，除外瘤体6cm、侵袭性PCC及头颈部副神经节瘤（HNPGL）。

但，美国德州大学安德森肿瘤中心的回顾性研究却发现即使有远期转移，手术组患者的总体生存率（月,95%CI：.8-.2月）仍明显高于非手术组（36月，95%CI：27.2-44.8月），p0.[12]。梅奥诊所的的回顾性研究也得出相似结论，即，PPGLs的快速进展与未切除的肿瘤原发病灶密切相关[4]。因此，即使有远处转移的PPGLs患者，在可能的情况下也应进行减瘤手术（通常采取切除90%原发灶的减瘤手术方式），减轻肿瘤负荷以改善远期预后。

综上，AJCC分期I–II期，或非转移性的PPGLs患者应行病灶全切手术；有淋巴结或周围器官浸润，即微小浸润的III期PPGLs患者，应切除病灶至切缘无肿瘤浸润，并进行淋巴结清扫；而对于有远处转移的IV期PPGLs患者，应行减瘤手术切除尽可能多的原发灶。

二、化疗

自19世纪60年代末期环磷酰胺被用于转移性PPGLs的治疗以来，多种化疗方案被用于PPGLs的治疗（图1）。化疗药物通过抑制细胞周期发挥抗癌作用，能诱导转移性PPGLs缓解，或维持转移性PPGLs稳定，但化疗药物诱导的缓解期、维持期均十分短暂，通常为数月到很短的几年。至今为止，对化疗药物用于转移性PPGLs的疗效评估仅限于体外实验、病例报道、回顾性研究、或Meta分析，仍缺乏评估化疗治疗转移性PPGLs安全性、有效性的临床试验。

图1.PPGLs的历史化疗方案

为评价PPGLs的化疗疗效，安德森肿瘤中心回顾性分析了经化疗治疗的位转移性PPGLs患者数据。研究结果表明，系统化疗的敏感性在33%左右，化疗敏感组（6.4年，95%可信区间：5.2–16.4年）较化疗无效组（3.7年，95%可信区间：4–7.5年）的总体生存时间长，其中，包含环磷酰胺及达卡巴嗪的化疗方案最有效。

在众多PPGLs化疗方案中，CVD是使用最广泛的化疗方案，每个疗程21天或28天，多在2–4个疗程后起效（表2）。年一项纳入研究总数4项，纳入患者总数50人的Meta分析显示CVD治疗转移性PPGLs的肿瘤体积完全缓解率（CRR）、部分缓解率（PRR）及稳定率（SDR）分别为4%、37%、14%，高儿茶酚胺血症的CRR、PRR及SDR分别为14%、40%、20%；纳入研究中仅两项研究报道了肿瘤无进展生存（PFS）期，分别为20个月和40个月[23]。进一步研究表明，单一CVD治疗对琥珀酸脱氢酶B（SDHB）突变的PPGLs疗效较好（SDHB突变的PPGLs患者PFS为23.67月，95%可信区间12.03–36.5月，明显长于其他基因背景PPGLs患者的5.17月，95%可信区间0.33–9.7月，P=0.），但由于缺少其他可能影响肿瘤PFS的信息，如肿瘤大小等，该结果有待进一步研究证实。

表2.CVD单周期治疗方案

因此，推荐AJCCIV期的患者采用系统化疗，使用至少包含CD的化疗方案。由于化疗敏感性低，PFS时间短，所以在化疗前、中、后根据RECIST评价体系监测患者肿瘤控制情况十分必要。一旦化疗中的患者出现肿瘤进展，应联合或换用其他治疗方式治疗。

三、放疗（RT）

年，RT被首次用于治疗转移性PPGLs。NCCN推荐RT单独或联合减瘤手术治疗局限不可切除的PPGLs，或作为PPGLs骨转移缓解骨痛的治疗手段。现阶段RT多作为包括手术、化疗、放射性药物治疗等其他治疗方式的辅助治疗手段对缓解局部肿瘤负荷、控制局部症状有较好的疗效，但缺乏RT单独治疗MPPGLs的疗效评估研究及剂量学研究。因此，对于手术无法切除的AJCCI–IV期患者，若其局部肿瘤负荷重，或瘤体所致的压迫症状明显时，均可联合RT治疗以实现局部控制。