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皮肤平滑肌瘤(cutaneousleiomyomams，CLM)，又称浅表平滑肌瘤、浅表良性平滑肌肿瘤，是一种来源于平滑肌的良性肿瘤，临床少见，约占所有平滑肌瘤的5%。可分为毛发平滑肌瘤(pioleiomyomas,PLM)，生殖器平滑肌瘤(genitalleiomyomas,GLM)和血管平滑肌瘤(vascularleiomyomas，ALM)。当皮肤平滑肌瘤患者并发子宫肌瘤时，我们应该警惕什么呢？我们应警惕遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征(hereditaryleiomyomatosisandrenalcellcancersyndrome，HLRCC)的存在。我们先来说说皮肤平滑肌瘤，再讨论HLRCC。 历史 年RudolfVirchow首次将本病命名为“痛性结节”[1]； 年Kloepfer等[2]报道了一个常染色体显性遗传伴不完全外显的皮肤平滑肌瘤家系(图1)； 图1a.先证者所在家系；b.先证者上臂伸侧多发性平滑肌瘤年Reed等[3]首次强调家族性多发性平滑肌瘤与子宫肌瘤的相关性，并将其称为Reed综合征，目前也称多发性皮肤子宫平滑肌瘤病综合征(multiplecutaneousanduterineleiomyomas，MCUL)； 年Launonen等[4]发现MCUL与肾细胞癌有关，将其称为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征； 目前，全世界约有个家系受到HLRCC的影响，其中大多数来自东欧。 病因与发病机制 单发性皮肤平滑肌瘤 发病机制尚不清楚，但单发性生殖器平滑肌瘤和单发性血管平滑肌瘤可能存在特征性突变。生殖器平滑肌瘤可能与inv(12)(p12q13-q14)有关[5]，突变后可激活HMGA2基因。HMGA2是非组蛋白DNA结合蛋白高迁移率组的成员，它通过改变染色质结构来调节大量靶基因的表达。而对于外阴平滑肌瘤，t(7；8)(p13；q11.2)具有特异性，可能影响：(1)编码钙结合癌蛋白的OCM基因；(2)编码原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的MOS基因；(3)编码肿瘤抑制基因RB1的关键调控因子的RB1CC1基因[5]。另外，对于血管平滑肌瘤，基因组杂交显示，DNA拷贝数变化涉及一条或两条染色体，最常见的复发丢失发生在22q11.2[6]。 多发性皮肤平滑肌瘤 多发性皮肤平滑肌瘤可为常染色体显性遗传，具有可变外显率。2年，多发性平滑肌瘤协会将Reed综合征归因于Krebs循环酶中延胡索酸水合酶基因(fumaratehydratase,FH)的杂合胚系突变[7]。迄今为止，已报道皮肤平滑肌瘤约有75种FH突变，其中至少有45种错义突变。大多数FH错义突变发生在高度保守的氨基酸残基上（图2），这些突变使FH活性明显降低，程度与移码突变相同[8]。图2家系1：(a)先证者(个体III-2)；(b)个体III-2的左背部坚实的肤色至暗红色丘疹；(c)个体III-2的突变分析结果示：FH基因第7外显子中MT发生了杂合性T-C转换；家系2：(d)3个皮肤平滑肌瘤患者，个体I-2有子宫肌瘤病史；(e)个体II-2的左肩和左胸部呈节段性分布的红斑丘疹和结节；(f)个体II-2的突变分析结果示：FH基因第7外显子中SR发生了杂合的T-G颠换FH突变后，延胡索酸积累，抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶，导致胞质内缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)水平升高，细胞转向无氧代谢。由此产生的假缺氧环境进一步稳定了HIF，并改变了几种蛋白质和转录因子的活性，如GLUT1、NRF2和AMPK3，最终导致肿瘤血管整合基因的转录增加，细胞增殖增加，抗凋亡能力增强。另外，我们推测这种假缺氧环境可能引起红细胞的代偿性增生，从而引起少数患者血红蛋白与红细胞压积的升高[9]。 Kerins等[10]通过对FH基因的功能性研究发现，FH基因的突变可影响平滑肌细胞铁蛋白及相关铁自由基的传导通路，使平滑肌细胞出现异常增殖，产生平滑肌瘤的特征性表现。在多发性平滑肌瘤中，患者常常伴发疼痛。那么，为什么会出现疼痛呢？其机制目前仍不清楚。电镜显示，肌瘤可能通过压迫皮肤神经、破坏神经纤维和扭曲髓鞘而引起疼痛；瘤内平滑肌收缩或瘤内神经元数量增加也可能引起疼痛[11]；此外，S-染色显示，与同一患者的正常皮肤相比，瘤内可见更多的有髓神经和神经轴突[12]。临床特征 皮肤平滑肌瘤相对罕见，根据组织起源可分为3型（图3[13]、表1[13]），其中毛发平滑肌瘤最常见，生殖器平滑肌瘤次之，血管平滑肌瘤最为罕见。女性较多见，其中70%-98%的女性患者有子宫肌瘤病史。图3皮肤平滑肌瘤。a.胸部多发性毛发平滑肌瘤，皮损为坚实的红棕色丘疹结节；b.生殖器平滑肌瘤：右乳头单发带蒂结节；c.血管平滑肌瘤：病变为坚实的皮下结节；d.左小腿上的血管平滑肌瘤切除术表1皮肤平滑肌瘤分类及常见特征图4先天性毛发平滑肌瘤：2月大男婴，出生起右面颊中央凹陷性红色结节图5(a)左侧躯干多个丘疹和结节呈带状排列；(b)丘疹和结节呈粉棕色，表面光滑图岁白人女性，病史30年，左胸、左腹部和下肢多发细小的暗红色丘疹和结节，部分融合图岁女孩，右肩胛区多个坚实的红棕色肿块，伴有疼痛图岁男性，额部孤立的暗红色结节，皮肤镜检查可见黄色丘疹和毛细血管扩张图岁女性左前臂皮损近20周来病情变化图岁男性，阴囊内肿块，病史30年，病变进展缓慢，重量约为8kg图岁女性，右乳头周围有乳头瘤样角化过度，伴有色素性改变，直径约1cm图个月大女婴，出生时左腿灰紫色结节，中央硬化凹陷呈粉红色，伴轻微触痛图岁女性，右手食指有无痛性肿块，小而坚实。MRI示第二指骨基底部尺侧靠近屈肌腱掌侧的软组织结节，大小为1×0.8×1cm，T1呈明显低信号，T2呈不均匀高信号图岁女性，左第五足趾外侧病变4个月，表现为孤立溃烂痛性结节，触之柔软皮肤镜 本病皮肤镜的特征性表现为精细的色素网对称性分布，可能反映了表皮基底层反应性的色素沉着（图15[25]）。其他表现还包括[26]：毛囊周围多个色素减退区（49.1%）；树枝状毛细血管：反映了真皮浅层毛细血管扩张；中央黄白色“云”样区域：反映了真皮平滑肌细胞和胶原纤维的增生；脑回样模式。图15a.非偏振光；b.偏振光；c.1为棕色精细色素网，2为中央黄白色区域，3为周围粗大的线状血管 组织病理 平滑肌瘤主要由平滑肌细胞构成，一般无包膜，细胞呈梭形，细胞间界限不清，纤维束平行排列或互相交错。高倍镜下胞质嗜酸，胞核两端圆钝，雪茄状，核周有光晕，核分裂像罕见[13](图16)。皮肤平滑肌瘤组织病理主要表现为两种模式[27]: 毛发平滑肌瘤与生殖器平滑肌瘤：这类肿瘤边界不清，常位于真皮上部，可延伸至真皮深部，可见棘层肥厚及表皮突的延长，平滑肌束与细长的表皮突交错排列是PLM的特征性表现，且大多数PLM(50%)可见被包裹的毛囊和小汗腺。 血管平滑肌瘤：肿瘤大多数位于真皮深部，轮廓清楚，可见狭缝样或扩张的血管通道与致密的平滑肌束混杂在一起。在血管平滑肌瘤中，胞浆内包涵体具有特征性[28]，含有包涵体的细胞缺乏典型平滑肌细胞的梭形形态，呈“上皮样”（图17）。 Masson染色平滑肌细胞呈红色，常间杂蓝染的胶原纤维（图18[18]），免疫组化示平滑肌肌动蛋白（SMA）或结蛋白（desmin）呈阳性（图19）。图16毛发平滑肌瘤，真皮中增殖的平滑肌细胞与胶原交织，胞质嗜酸性，胞核呈雪茄状，可见核周空晕 图17A.皮下组织结节，有包膜(HE，×20);B.实体瘤，由嗜酸性细胞和小血管组成(HE，×)；C.胞浆内有大量嗜酸性圆形包涵体(HE，×);D.包涵体呈淡蓝色，周边更深(磷钨酸苏木素，×);E.包涵体，尤其是边缘SMA染色阳性图18B.病变由相互交织的平滑肌细胞束组成(HE，×40);C.Masson-trichrome染色示平滑肌纤维(红色)和胶原纤维束(蓝色)(Masson-trichrome染色，×40) 图19A、B平滑肌细胞肌动蛋白SMA染色阳性；C结蛋白染色阳性 鉴别诊断 皮肤平滑肌瘤应与多种疾病相鉴别（表3[29]）。表3皮肤平滑肌瘤的临床鉴别诊断 我们认为，其中最需鉴别的疾病为皮肤纤维瘤，二者临床表现、皮肤镜、组织病理结果均十分相似，但与CLM相比，皮肤纤维瘤SMA与结蛋白染色均为阴性，可据此区分。另一个重要的鉴别诊断是先天性平滑肌错构瘤(congenitalsmoothmusclehamartoma,CSMH)。CSMH起源于竖毛肌，常见于手臂和躯干，通常伴有色素沉着。与毛发平滑肌瘤不同的是，CSMH是无痛的。CSMH在真皮可见大量界限清楚的平滑肌束，肌束增粗，排列不规则，无一定走向，且有CD34阳性树突细胞存在；相比之下，毛发平滑肌瘤的肌束分界不清，胶原含量较少，且CD34阴性，易于鉴别。另外，皮肤平滑肌瘤还需与血管球瘤、痤疮、瘢痕疙瘩等相鉴别。治疗 手术切除（图21[23]）; 物理治疗：CO2激光（图22[30]）、冷冻、电干燥； 疼痛管理：疼痛可自发，也可在按压、寒冷等刺激下出现，部分患者疼痛剧烈，反复发作，可能会有自杀倾向。因此，对于皮肤平滑肌瘤患者，疼痛管理十分重要。 平滑肌瘤相关性疼痛可使用舒张平滑肌的药物治疗，如硝酸甘油、硝苯地平、苯氧苄胺和多沙唑嗪； 也可使用钙通道阻滞剂、A型肉毒素皮损内注射、抗抑郁药和曲安奈德(图23[31])皮损内注射进行治疗； 寒冷刺激引起的疼痛，可使用加巴喷丁和局部止痛剂，如利多卡因或辣椒素。 图21A，术中；B，术后标本图22A.最初表现为左肩胛骨区域内的多发性皮肤平滑肌瘤;B.CO2激光总输出功率10W，光斑尺寸1mm，每月一次，首发皮损治疗后1个月;C.术后6个月 图23a.治疗前；b.40mg/ml曲安奈德和0.9%氯化钠按1：1混合，每次局部注射约0.2ml，每周一次，治疗三周后 遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征 由延胡索酸水合酶（HF）基因突变引起，呈常染色体显性遗传，在家系病例中总体外显率接近90%-%[11]。该综合征主要表现为多发的皮肤平滑肌瘤，女性早发子宫平滑肌瘤，且患肾细胞癌的风险显著增加。 临床表现 皮肤平滑肌瘤(CLM)：发病年龄平均25岁，大多数患者在40岁前发病。CLM通常是HLRCC的首发表现和最敏感、最特异的临床标志。子宫肌瘤(ULM)：HLRCC中ULM数量多(1-20)，直径较大(1-10cm)，携带FH突变的女性中有73%-%发病，确诊时间平均为30岁，比普通人群提前十年左右。常见症状包括月经过多、月经不调、疼痛和生殖功能障碍，常导致不孕和妊娠并发症。HLRCC患者的月经初潮时间更早，这也进一步增加了ULM的风险。尽管CLM常常先于ULM，但皮肤症状可能不明显，因此有症状的ULM可能是患者就医的主要原因。肾细胞癌(RCC)：外显率较低，仅在20%-34%的家系中发现了RCC，诊断年龄平均为44岁。HLRCC主要易患单侧单发2型乳头状肾细胞癌，常见症状包括血尿、腰部疼痛、可触及的肿块，以及与转移相关的肿瘤，如下腔静脉综合征等。HLRCC相关性肾癌具有侵袭性，约70%的患者在确诊后5年内死于肿瘤转移。另外，HLRCC患者良性肾囊肿的发生率(36%)高于普通人群(4.6%-8.2%)。其他与FH基因突变不常见的肿瘤包括膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、胃肠道间质瘤、嗜铬细胞瘤、睾丸间质细胞瘤、肾上腺腺瘤和卵巢囊腺瘤。 诊断Smit和Schmidt等[11]提出了HLRCC的修正诊断标准（表2）。表2HLRCC诊断标准 治疗 HLRCC的管理与治疗同样重要（图20[11]）。图20HLRCC综合征患者的治疗与管理因此，皮肤科医生应提高警惕意识，临床中如果遇到多发性皮肤平滑肌瘤合并子宫肌瘤的患者，应详细询问其病史及家族史，进行相关检查，警惕HLRCC的存在！ 文章内容仅用于学术讨论，仅供医疗专业人士阅读。 参与者： 张涵茵，胡媛，孙莉婷，孙钰桢，何江曼，辛伍艳，袁梦瑾，杨潇潇，张阳，石卫华，韦旭华，赵冰洁，张江安 参考文献:（扫码可下载全部文献） [1]FisherWC,HelwigEB.Leiomyomasoftheskin.ArchDermatol.;88:-.[2]KloepferHW,KrafchukJ,DerbesV,etal.Hereditarymultipleleiomyomaoftheskin.AmJHumGenet.;10(1):48-52.[3]ReedWB,WalkerR,HorowitzR.Cutaneousleiomyomatawithuterineleiomyomata.ActaDermVenereol.;53(5):-.[4]LaunonenV,VierimaaO,KiuruM,etal.Inheritedsusceptibilitytouterineleiomyomasandrenalcellcancer.ProcNatlAcadSciUSA.;98(6):-.[5]GuardiolaMT,DobinSM,DalCinP,etal.Pericentricinversion(12)(p12q13-14)asthesolechromosomalabnormalityinaleiomyomaofthevulva.CancerGenetCytogenet.;(1):21-23.[6]HortonE,DobinSM,Debiec-RychterM,etal.Aclonaltranslocation(7;8)(p13;q11.2)inaleiomyomaofthevulva.CancerGenetCytogenet.6;(1):58-60.[7]TomlinsonIP,AlamNA,RowanAJ,etal.GermlinemutationsinFHpredisposetodominantlyinheriteduterinefibroids,skinleiomyomataandpapillaryrenalcellcancer.NatGenet.2;30(4):-.[8]BadeloeS,BladergroenRS,JonkmanMF,etal.Hereditarymultiplecutaneousleiomyomaresultingfromnovelmutationsinthefumaratehydratasegene.JDermatolSci.8;51(2):-.[9]HindleyJT,LawPA,HickeyM,etal.Clinicalout转载请注明原文网址：http://www.nklmc.com/mbyhl/10013.html |
