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中华耳科学杂志,年18卷2期 颞骨恶性肿瘤诊治的国外研究进展 钟时勋左汶奇MarioSanna 颞骨恶性肿瘤是临床较少见的疾病，在人口中的发病率为1～6/万[1,2]，约占头颈恶性肿瘤的0.2%[3]。老年男性多见，好发年龄为50～60岁[4]。颞骨恶性肿瘤包括原发肿瘤和继发肿瘤，前者是指原发于外耳道、中耳、内耳等的肿瘤，后者则是指耳廓、中枢神经系统、唾液腺等处的肿瘤浸润或者乳腺、肺、肾等处肿瘤转移至颞骨所致。在解剖学上，颞骨不仅不是肿瘤扩散的屏障，反而因其间的骨缝、骨管及血管、神经孔隙等而有助于肿瘤的扩散，而某些部位菲薄的骨板也易被肿瘤侵蚀而破坏。TBMs的主要危险因素有紫外线照射、免疫抑制等，也可能与反复的慢性化脓性中耳炎、HPV16和HPV18感染、局部放疗等有关[5]。 颞骨恶性肿瘤中，最常见的病理类型是鳞状细胞癌(SCC)，约占80%，其它包括基底细胞癌、腺样囊性癌、腺癌、神经内分泌癌、血液性肿瘤等[6-8]。本文主要以鳞癌为例进行讨论。 由于发病率低，大宗病例报道不多，加之局部解剖复杂，且缺乏统一的分期方案，使得对颞骨恶性肿瘤的诊治极富挑战性，且争议颇多。尽管如此，随着颅底外科学、影像学、麻醉学、肿瘤学等学科的发展，5年生存率已得到明显提高，大量文献报道显示T1和T2肿瘤可达到%，T3和T4肿瘤也可达86%和48%[8]。 1诊断 早期肿瘤的症状、体征与外耳道炎或中耳炎很相似，如局部疼痛、肿胀、流脓、流血、听力下降、甚至面瘫等等。由于这些症状没有特异性，因此极易被误诊为其它疾病如外耳道炎、中耳炎等，因而延误诊治。文献报道65%的患者就诊时已为T3或T4，从出现症状到就诊的时间为12.4月-3.9年[3,9]。最常见的体征是耳道内溢液，有时是血性分泌物，常可见到耳道内肿块、皮肤溃疡等，但若肿瘤在皮下生长浸润，耳道内则可能表面光滑或仅略微隆起。有时可在颈部扪及肿大的淋巴结。最常受累的淋巴结是耳前(腮腺内)、耳下(颈外静脉)和耳后淋巴结，其次是颈静脉上和颌下淋巴结。当肿瘤累及乳突和耳廓时，易转移至颈后三角淋巴结[10]。听力检查亦非常重要，若患耳出现感音神经性耳聋，提示已有内耳损害；如果肿瘤在唯一有听力耳，则在术前应与患者充分沟通。 1.2影像学 除了全面的耳鼻咽喉科专科检查和全身检查以及病理组织学检查外，影像学检查特别是CT和MRI扫描是必不可少的检查手段，二者可以互相补充[11]。高分辨率CT可清晰显示骨质破坏，但小于2mm的骨质破坏通常难以显示[12]，增强CT能更好地显示腮腺、颈动脉、淋巴结等受累的情况，MRIT1WI可良好显示皮下组织、腮腺、咽旁间隙，T2WI若显示病变中心不均匀高信号提示组织坏死，增强MRI显示脑膜增厚或脑内结节影提示脑膜及脑组织受累[13,14]。由于常发生肺转移，因此在初诊时应常规做胸部CT检查。但须注意，即使结合CT和MRI进行分析，仍有可能出现对肿瘤的高估或低估[15,16]。 Xia[17]等人比较了外耳道鳞癌和腺癌的影像学表现，发现在早期肿瘤(T1、T2)，鳞癌浸润软骨部和骨部，腺癌则只浸润软骨部，而在晚期肿瘤(T3、T4)，二者都将浸润骨部和周围组织，但鳞癌更易浸润至深部间隙如咽旁间隙。鳞癌更易发生淋巴结转移，腺癌则更易发生肺转移，而肿瘤坏死则在鳞癌中更多见。Leonetti等[18]研究发现，结合CT和MRI比较容易诊断向前、下方生长的颞骨肿瘤，但向中耳乳突及鼓室天盖、中颅窝、颈动脉管生长的肿瘤则较难诊断。 若怀疑颈内动脉受累，则需要行血管造影或球囊栓塞以评估颈内动脉的情况。如必须切除颈内动脉，应在术前做暂时性球囊栓塞试验，若该试验通过，可在术前两周内行永久性栓塞。 1.3生物标志物 与肿瘤有关的生物标志物很多，但Marioni等认为，在颞骨肿瘤中，只有CD和肿瘤抑制蛋白MASPIN与肿瘤复发有相关性，CD与生存率有相关性[19]。未来还需进一步研究能为治疗决策提供更大帮助的生物标志物，明确其与放、化疗敏感性间的关系，以及帮助找到能确实提高患者生存率的靶向药物，从而做到真正的个体化治疗。 1.4分期 目前尚没有关于颞骨肿瘤的美国癌症联合会(AJCC)或国际抗癌联盟(UICC)分期标准，虽然文献报道了不同的分期方法，但应用得最多的是改良匹兹堡分期标准(表1)[3]，不过该分期仍需进一步完善。如其将面神经受累归为T4，但有报道认为面神经受累并不是影响预后的因素[20]，肿瘤沿面神经周围浸润对切除面神经后的生存率也没有影响[21]。广泛软组织受累(T4)也不影响预后[22]。 Mazzoni等[23]将T3和T4进一步分为T3a、T3b和T4a、T4b。T3a是指肿瘤从软骨向耳前软组织浸润5mm，或肿瘤仅限于外耳道前壁且向腮腺间隙生长5mm，T3b则是T3a肿瘤浸润超过5mm；T4a是指肿瘤扩展至乳突，但无面神经功能障碍，T4b是肿瘤扩展至乳突伴面神经功能障碍，或扩展至颞下窝、鼓室内侧壁、迷路、岩尖等。他认为向前浸润经外侧颞骨切除术治疗的T4肿瘤疗效好于向后、内、下浸润经次全颞骨切除术治疗的T4肿瘤。 需要注意的是，匹兹堡分期只是针对外耳道鳞癌。也有少数作者将该分期应用于其它病理类型的肿瘤，如Morris将其用于上皮性肿瘤、间叶性肿瘤及唾液腺肿瘤[24]；Gu等亦将其用于未分化癌、腺样囊性癌、神经内分泌癌的分期[25]。此外，颞骨其他部位如耳廓、耳前区软组织的肿瘤的临床表现、扩散方式、病理学类型、处理及预后等都明显不同。因此该分期系统是否适合颞骨其它部位的肿瘤以及其他病理类型的肿瘤，尚有待进一步的研究。 2治疗 目前认为，手术是治疗颞骨恶性肿瘤的主要手段，而放、化疗则是辅助治疗手段，晚期患者则以放、化疗做为姑息治疗。 2.1手术 手术切除主要有两种方法：整块切除(enblocresection)和分块切除(piecemealresection)。整块切除是指沿一定的解剖平面整块切除肿瘤及周围组织直到正常组织，符合肿瘤手术的一般原则，也有助于病理医生在标本上判断病变范围、手术切缘、帮助确定T分期等，但要求手术医生要有丰富的颅底-头颈外科知识和高超的手术技巧，术前须准确判定肿瘤的位置、范围及手术切面，手术风险更大。分块切除则是先切除肿瘤组织，再依次磨除肿瘤周围骨质直至正常组织，术野暴露更好，难度更小，风险相对更低，但手术医生要在术中判断切除范围。而将两种方法结合进行，即先用整块切除方式行外侧颞骨切除术，再用分块切除方式切除其余组织及骨质，适合于T3、T4。Mazzoni等[26]认为不管对哪一期的肿瘤，整块切除都是原则，只是对非前壁浸润的T4肿瘤，需要对超出整块切除范围的肿瘤，加做分块切除。目前多数人认为对于累及中耳、内耳和/或周围结构的肿瘤，整块次全/全岩骨切除术是安全、有效的方式[5]。 2.1.1术式 手术方式主要有袖状切除、外侧颞骨切除术、次全颞骨切除术、全颞骨切除术等(图1)。袖状切除(SleeveResection)：切除外耳道软骨段、骨段皮肤，保留外耳道骨性段。大多数学者主张外耳道鳞癌至少也要行外侧颞骨切除术，袖状切除只适用于外耳道皮肤低度恶性肿瘤且骨质未受累者。Zhang等[27]报道T1和T2期外耳道鳞癌采用袖状切除的复发率为46.2%（12/26）。 外侧颞骨切除术(LateralTemporalBoneResec?tion，LTBR)：切除软骨段和骨段外耳道，以及鼓膜、锤骨、砧骨、鼓索神经，保留面神经(术前已有面瘫者除外)及内耳。通常采用整块切除术式，适用于T1、T2患者。Ghavami等[28]提出改良LTBR，即保留鼓膜与听骨链，以保存听力，5例患者随访29个月无复发。 次全颞骨切除术(SubtotalTemporalBoneRe?section，STBR)适用于T3、T4患者，先做整块切除式LTBR，然后根据病变范围选择性切除面神经、耳囊、岩骨直至切缘阴性，保留颈内动脉，必要时切除颞颌关节囊、下颌髁、脑膜、乙状窦及颈静脉球等。全颞骨切除术(TotalTemporalBoneResection，TTBR)：除上述STBR切除范围外，还包括岩尖、内听道、乙状窦、全腮腺、部分下颌骨等，必要时包括颈内动脉岩骨段，适用于晚期T4肿瘤。由于全颞骨切除术术后并发症发生率高，也没有确切证据表明能提高生存率，现已很少采用。 对于术式的选择，要根据病变的范围，按照相应的分期选择合理的手术切除方式，争取做到既完全切除病变，又尽可能保留相关结构及其功能，并降低并发症以及死亡率。手术医师应熟悉颞骨及侧颅底解剖及各种手术方式。 2.1.2腮腺的处理 腮腺由于紧邻外耳道，而腮腺淋巴结也是外耳道的首站淋巴结之一，因此外耳道肿瘤易经直接扩散或经淋巴结转移至腮腺，鳞癌患者约10%-62%有腮腺受累[8]。Zhang等[27]报道即使术前影像学检查显示腮腺未受累，病理学检查发现仍有部分患者腮腺受侵。因此有作者倾向于在行LTBR的同时行腮腺浅叶切除术，特别是肿瘤侵犯外耳道前壁者，但对此存在争议，因为目前没有证据表明常规行腮腺浅叶切除术可以提高生存率。在意大利GruppoOtologico耳科中心，对外耳道前壁受累的T2患者和所有T3患者行腮腺浅叶切除术，对T4患者及腮腺本身受累者，行全腮腺切除术[8]。Mazzoni等[23]则采取更为积极的措施，提出对T1、T2行LT?BR+腮腺浅叶切除术+颈清扫，而对经外耳道前壁侵袭腮腺间隙的T3、T4肿瘤，采用LTBR+全腮腺切除+颈清扫，对侵袭乳突、岩骨的T3、T4肿瘤采用STBR+全腮腺切除+颈清扫。 2.1.3颈淋巴结的处理 对于晚期肿瘤或颈淋巴结转移阳性的患者一般都主张行颈清扫，目前的争议主要在于对N0及早期患者的处理。研究表明，颞骨肿瘤的颈部淋巴结转移率为10%-23%，其中Ⅱ区和Ⅲ区淋巴结最常受累[4]，也有报道Ⅰ区和Ⅱ区最易受累[30]。虽然有学者主张对所有患者均施行预防性颈清扫[23]，但目前尚没有充足的证据证明对N0(特别是T1、T2)患者常规行颈清扫具有合理性，多数人认为只有在有确凿的临床和影像学证据表明有淋巴结受累时才考虑颈清扫。在GruppoOtologico耳科中心，对于N0患者，仅对Ⅱ区淋巴结冰冻切片阳性者行颈清扫，对淋巴结转移阳性患者，则常规行颈清扫[8]。Gidley等则主张对T1、T2行择区性颈清扫(Ⅱ区、Ⅲ区)[31]，Moffat等建议行择区性舌骨上颈清扫(Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ区)，即使肿瘤为T1-T2期[32]。 2.1.4重建 手术可能导致脑膜、皮肤、耳廓、下颌骨、面神经等缺损，应根据不同的缺损选择相应的修复重建方法，如筋膜修复脑膜缺损，各种皮瓣修复皮肤、下颌骨缺损等，其中游离皮瓣(股前外侧皮瓣、前臂桡侧皮瓣)是重建颅底和皮肤广泛缺损的最常用方法[16]。Moncrieff等建议大于9cm的缺损用游离皮瓣修复，小于5cm的缺损用转移皮瓣修复，5-9cm的缺损则用带蒂皮瓣修复[33]。面神经则可采用耳大神经、腓肠神经、舌下神经等移植进行重建。 2.1.5手术禁忌症 肿瘤无法切除，如包绕颈内动脉或椎动脉、侵犯脊椎、颅内广泛受累、海绵窦受累、远处转移、全身状况差者等[8]。 2.1.6术后护理 后组颅神经易受累或被切除，因此术后要密切注意患者的吞咽和语言功能，必要时行胃造瘘、留置鼻胃管，误吸严重者需要行气管切开术，后期可行声带内移术或环咽肌切断术。 2.2放射治疗 尽管有人认为单独放疗也可达到手术+术后放疗的疗效，特别是对T1肿瘤[34,35]，但目前多数人仍主张行手术+术后放疗，以提高肿瘤的局部和区域控制水平，常用于T3和T4期肿瘤，以及有明确的骨质破坏、切缘阳性、神经周围浸润、复发肿瘤、有淋巴结转移、包膜外扩散的患者[21]。对于T1-T2期肿瘤是否行术后放疗存在争议，不过大多数学者认为其并非必需[6]。考虑到肿瘤的侵袭性，部分学者主张对T2患者予术后放疗，也有少数人主张所有患者都行术后放疗[36]。有研究显示，对于不能完全切除的晚期肿瘤，术后放疗并不能提高生存率[6，37]。 关于放疗剂量，T2-T4患者术后通常予50-60Gy的放疗[38]；Pfreundner等[39]推荐对切缘阴性者予54-60Gy，而切缘阳性者最低剂量为66Gy；Prabhu等[40]对切缘阴性者予60-66Gy，而切缘阳性者则为68-72Gy。对于无法手术的患者，行姑息性放疗的剂量推荐为65-75Gy[35]。 2.3化疗 由于远处转移极少发生，所以并不推荐常规化疗，而放疗后化疗或同步放化疗也并不能提高生存率[41]。化疗主要用于T4、术后有残留、肿瘤转移的患者，常联合应用顺铂和5-氟尿嘧啶进行姑息治疗，虽然不能显著提高生存率，但确实可以缓解晚期疼痛[42,43]。 2.4治疗决策 由于诸多因素的影响，不同学者报道的研究结果变化各异，治疗方案也各有差异，目前尚没有统一的标准方案。现在一般认为，对于T1期肿瘤，采取手术切除即可，无需术后放疗。整块LTBR是治疗T1、T2期肿瘤广为接受的方案；对于T3、T4期肿瘤，整块STBR+术后放疗+浅叶/全腮腺切除术是多数人的选择。如何选择更为合理的治疗方式，应遵循个体化原则，综合考虑患者的病变范围、性质、分期、全身状况等，而无论哪种治疗方案都应有循证医学依据，因此必须重视对患者的随访。此外，还要与患者及家属进行充分沟通，取得其理解与配合，使其具有合理的期望值。以下列出部分文献中提出的治疗策略(表2、表3)。 3预后 3.1复发 颞骨早期肿瘤的复发率为5%-19%，而晚期肿瘤的复发率为23%-63.8%。外耳道或腮腺皮肤受累、有腮腺淋巴结或颈淋巴结转移、直接扩散至腮腺或沿神经扩散的患者，更易复发[9]，平均复发时间为13个月[24]。 复发患者经补救治疗后的预后很差，易再复发。在Zanoletti等[45]的一组病例中，42例患者中有18例复发，在首次治疗9.6±12.9月后确诊复发，行姑息治疗(手术或非手术)后最终都死于肿瘤复发，首次治疗时行LTBR的患者生存时间长于行STBR的患者，而复发时采用非手术姑息治疗的患者的生存时间长于行手术治疗的患者。因此对于晚期的复发患者，非手术姑息治疗(放疗、化疗或其它姑息治疗)可能是更好的选择，而补救手术只适合于尚能根治性切除的早期复发患者。 3.2影响预后的因素 大量文献报道显示，影响预后的因素众多，包括T分期、手术切缘、肿瘤病理类型、肿瘤分化程度、面神经是否受累、淋巴结或远处转移等[4,6,15,24,46，47]。虽然不同作者报道的影响因素有差别，但大多数研究显示，T分期是影响预后的最重要因素。Za?noletti等[46]发现，即使所有经整块切除手术的标本切缘经病理学检验为阴性，术后仍有43%出现复发，因此带来的问题就是，到底多大的边界才是肿瘤学上真正的安全边界？手术切除范围究竟应该有多宽？因此需要进一步研究更可靠的预后指标，以能更准确判断哪些患者属于复发高危患者，进而采取更合理、有效的治疗措施。 4非鳞状细胞癌 4.1基底细胞癌 基底细胞癌较少见，约占颞骨恶性肿瘤的30%，其预后较其它的颞骨恶性肿瘤好，但复发风险更高[48]。Breen等[49]最近报道了42例颞骨和外耳道基底细胞癌患者，最常见的症状是听力下降(36%)和耳溢液(26%)，有既往手术史和面瘫者生存率更低。10例(24%)手术切除了至少一段面神经。2例(5%)有局部淋巴结转移，这比鳞癌更低。接受术后放疗的患者生存率更高。 4.2腺样囊性癌 约占外耳道恶性肿瘤的5%-20%，其发病高峰年龄为50-60岁，女性更多见[50]。容易早期出现神经周围浸润，这也可能是耳痛为其最常见症状的原因。多数作者推荐手术+术后放疗，单纯手术仅适于T1期肿瘤。其5年生存率高于鳞癌，平均复发时间为8年，也比鳞癌长(大约2年)[51]。 4.3腺癌 外耳道腺癌通常来源于外耳道耵聍腺，极为少见，多见于个案报道。Ruhl等[52]分析了美国全国人口数据库，报道了-年间22例外耳道耵聍腺癌患者。其平均就诊年龄为60-64岁，最常见的症状为耳痛、外耳道包块、听力下降。虽然没有统一的治疗方案，但该作者认为绝大多数患者行根治切除即可，肿瘤未能完全切除或有转移的患者行术后放疗可提高生存率。该作者分析认为，其预后看起来比以前认为的要好。 5展望 虽然随着相关学科及技术的发展，颞骨恶性肿瘤的治疗生存率在逐渐提高，但其诊治仍然极具挑战性，尚有诸多问题亟待解决。前瞻性随机对照多中心研究甚至国际性合作有助于寻找最佳诊治方案，进而提出能被广为接受的临床指南。建立涵盖耳神经外科、头颈外科、整形外科、肿瘤科、放射科、病理科等的多学科团队，将十分有助于提高该疾病的诊治水平。 扫描或长按下方
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